藥物基因組學為臨床醫生和臨床藥師提供了很大程度上改善幾百萬患者藥物治療效果的機會。但是，這個機會的利用卻受到阻礙和挑戰，并且新的知識還在不斷的更新。
藥物受體的基因多態性
一、β腎上腺素受體基因多態性
目前認為至少存在β1、β2和β3三種不同的腎上腺素受體亞型，β1腎上腺素受體廣泛分布于心臟、脂肪組織和鄰腎小球細胞，β2腎上腺素受體分布于心血管、支氣管平滑肌等部位，β3腎上腺素受體屬不典型
腎上腺素受體，主要分布在內臟脂肪組織，激動時引起脂肪分解和熱量產生。
β1腎上腺素受體基因定位于10q24～26，其開放讀碼區編碼長度為477個氨基酸殘基的蛋白質，5′側翼區調控序列包含甲狀腺激素、糖皮質激素及cAMP結合片段等公認的調控元件，3′端有900bp的非翻譯區。目前已發現該基因至少存在18個SNP，其中有7個產生編碼氨基酸的改變，分別為A145G、G175T、G1165C、C1195T、A1205G和C1252G，其中A145G和G1165C多態性被廣為關注。
A145G多態性導致受體第49位氨基酸發生Ser/Gly多態性，該部位的變異可能改變受體表達與調節屬性，并影響個體對疾病的易感性及藥物療效等。49Gly在各種族人群中的發生率沒有差異，為0.13～0.15，該SNP與阻斷劑的療效關聯，表現為使用腎上腺素受體阻斷藥的充血性心力衰竭患者，49Gly純合子的生存時間顯著長于49Ser純合子。G1165C多態性導致受體蛋白Gly389Arg多態性，該部位為受體與G蛋白偶聯的部位，是受體后信息傳遞的關鍵結構。
389Arg等位基因的發生頻率在黑人為0.58，白人及亞洲人為0.72～0.76。臨床研究表明服用不同劑量美托洛爾后，
Arg389純合子靜息心率、運動心率與收縮壓的降低均顯著高于Gly389型受試者。進一步的臨床試驗發現，β1腎上腺素受體阻斷劑抗高血壓的治療效果與β1腎上腺素腎上腺素受體Ser49Gly及Gly389Arg多態性突變的單倍型相關。美托洛爾對攜帶不同單倍型的高血壓患者的療效存在基因劑量效應，提示，β1腎上腺素受體單倍型可作為這類藥物抗高血壓病療效的預測因子，臨床可根據病人的單倍型調整給藥劑量。以提高療效、降低不良反應。
β2腎上腺素受體基因定位在染色體5q31～32，全長約1.8kb, 基因結構中無內含子,
其開放讀碼框編碼的蛋白質由413個氨基酸殘基組成。 1987年, 人類β2腎上腺素受體基因被克隆后,
Liggett領導的研究小組于1993年首先檢測出β2腎上腺素受體基因編碼區存在9個SNPs, 其中4個位點的堿基突變導致了氨基酸的改變,
分別是第46位（Arg16Gly）、79位（Gln27Glu）、100位（ Val34Met ）和491 位（ Thr164 Ile）,
而第252位、523位、1053 位、1098位和1239位5個SNPs為沉默突變。人群中,
較為常見的氨基酸多態性是第16位和27位,這兩個位點多態性具有連鎖性, 絕大多數Glu27純合子個體也是Gly16純合子或Arg16Gly
雜合子攜帶者。第34位和164位多態性發生頻率低, 且第34位的氨基酸改變無功能意義。β2腎上腺素受體基因5′端上游至ATG
起始密碼子之間這段全長為1470bp的基因序列也有多個SNPs, 其中C-47T 和C-367T 多態性存在極強的連鎖關系。
對β2受體激動劑沙丁胺醇和福莫特羅藥效與Arg16Gly多態性的相關系研究，結果呈現不一致性。部分研究認為Arg16等位基因攜帶者具有更強的支氣管舒張效應，而另一部分研究結果則相反。
另有研究發現口服特布他林后, 攜帶不同β2受體單倍型受試者的靜脈舒張反應存在差異，Thr164Ile雜合子對特布他林的敏感性最低,
不同單倍型導致特布他林使靜脈
2腎上腺素受體減敏的程度也有差異, 以Arg16Gln27Thr164單倍型變化最明顯。
人β3受體基因定位于染色體8p12-11.2，包含2個外顯子和1個內含子，其中一個外顯子長1.7kb，編碼受體蛋白中的402個氨基酸，另一個外顯子編碼受體蛋白羧基端的6個氨基酸和3′端mRNA非翻譯區序列。基因上存在4個多態性位點，其中G1856T位于內含子中，G3139C位于3′非翻譯區，C381T不改變組成受體蛋白的氨基酸，這3種突變對受體的功能均無影響，只有T190C為功能性變異，導致?3腎上腺素受體第64
位氨基酸發生Trp/Arg
多態性。因該多態性位于β3腎上腺素第一個胞內環的起始部位，能改變β3腎上腺素受體在膜表面的分布及信號傳導，從而影響其所介導的生理作用。研究表明Trp64Arg多態性能影響冠心病患者的脂肪分布及血糖控制，且與肥胖患者改變生活方式后胰島素抵抗及體重下降有關，但其與藥物療效差異的相關性未見報道。
二、血管緊張素Ⅱ型受體
腎素-血管緊張素系統（rennin-angiotensin
system，RAS）是機體的重要體液調節系統，血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是其中最重要的活性介質之一。現已鑒別清楚的AngⅡ受體有1型（ATlR）和2型（AT2R）2
種。ATlR主要表達于腎臟，在肝、肺中也有表達，而AT2R主要分布于胎兒腎臟。AT1R是一種G蛋白耦聯受體，其編碼基因定位于染色體3q22，全長大于55Kb，包含5個外顯子和4個內含子。該基因存在50多個多態性位點，包括T573C、A1062G、A1166C、G1517T
和A1878G等，其中研究較多的是A1166C多態性，該突變位于3′端非編碼區，調控mRNA的轉錄或翻譯，影響ATlR的功能。AT1R遺傳多態性與ARB類藥物的療效差異有關。臨床發現氯沙坦（25
mg/d）只對半數門脈高壓患者安全有效，通過研究發現攜帶1166AA基因型的患者服用氯沙坦后門靜脈壓力梯度的降低幅度要比攜帶1166C等位基因（AC或CC基因型）攜帶者顯著，表明攜帶AA基因型的患者試用氯沙坦治療更為有效。
三、過氧化物酶體增殖物激活受體
過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated
receptor，PPAR）屬于核激素受體超家族,可與啟動子上游的過氧化物酶體增生因子反應元件結合調控多種基因的轉錄。PPAR有PPARα，PPARβ/δ和PPARγ3種亞型，其中PPARγ主要在脂肪細胞中表達，是脂質穩定、脂肪干細胞分化和胰島素作用的重要調節者，在3
種亞型中報道最多。噻唑烷二酮類降糖藥是一類高親和力PPARγ激動劑，通過提高胰島素的敏感性影響脂肪組織中胰島素耐受源介質的釋放與表達，對胰島素抵抗和高血糖有很好的療效。PPARγ遺傳多態性能影響該類藥物的降糖作用。
人PPARγ基因定位于染色體3p25，全長超過100kb，包含9個外顯子。1431C>T為常見的多態性位點，位于外顯子6，為無義突變；目前研究較多的是位于外顯子B的C34G，該突變處于PPARγ氨基端一個由胰島素調節的配體非依賴性活化區域內，導致PPARγ第12位氨基酸發生Pro/Ala多態性，改變受體蛋白的構象，降低PPARγ轉錄活性，從而影響藥效。研究表明34CG雜合子患者使用羅格列酮后血漿葡萄糖（FPG）水平和糖化血紅蛋白水平（HbA1c）的降低幅度要比34CC野生型純合子患者顯著，攜帶34G等位基因的患者使用羅格列酮治療更為有效。
四、μ阿片受體
μ阿片受體（mu opioid
receptor，MOR）屬于G蛋白耦聯受體超家族，是阿片類藥物的主要作用位點。MOR被激活后可抑制cAMP，促進K+ 外流和Ca2+
內流，減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產生鎮痛作用。但臨床上阿片類藥物的有效劑量與毒副作用程度常表現為個體差異，MOR遺傳多態性是影響因素之一。
人MOR基因OPRM1定位于6q24-2，全長96.3lkb，包含3個內含子和4個外顯子，目前研究發現其啟動子、編碼區和內含子上存在多個多態性位點，如G172T
位于外顯子1 的5′端非編碼區、A118G 位于外顯子1 的l18 bp 處及G31A和G691C位于內含子2
上。其中研究較多的是A118G，該多態性導致MOR第4O位氨基酸發生Asn/Asp
多態性，造成其氨基端細胞外區一個公認的糖基化位點消失，從而影響MOR的功能。 通過測定癌痛患者所需的嗎啡治療量來考察Asn/Asp
多態性與其鎮痛作用差異的相關性。研究發現Asp-40 突變型純合子患者所需劑量遠高于Asn-40 野生型純合子和雜合子患者，分別為每24
h（225±143）mg，（96±92）mg和（78±54）mg，表明嗎啡對Asp-40 突變型純合子患者作用較弱，提示OPRM1
基因多態性與嗎啡鎮痛作用的個體差異有關。
嗎啡-6-葡糖醛酸（morphine-6-glucuronide，M6G）是嗎啡的活性代謝物，血漿濃度遠高于嗎啡，其蓄積是阿片類藥物產生毒副作用的重要原因。因M6G主要經腎排泄，故腎衰患者M6G
排泄緩慢，易蓄積，文獻報道腎衰患者口服90mg硫酸嗎啡后體內M6G 濃度可達4 000 ng/L以上，而健康受試者僅約為400
ng/L。但臨床上＞20%的腎衰患者可對嗎啡耐受,未見嚴重的毒副作用。研究表明嗎啡所致的不良反應程度可能與Asn/Asp
多態性有關，Asp-40 突變型純合子攜帶者易對嗎啡產生耐受。
五、磺脲類受體
磺脲類藥物能與胰島β細胞膜上磺脲類受體（sulfonylurea receptor,SUR1）結合阻斷其ATP
敏感性鉀離子通道（KATP），促進胰島素分泌而發揮降糖作用。KATP 通道是調控胰島素分泌的物質基礎，由鉀離子內向整流器（inwardly
rectifying potassium channel,Kir6.2）和SUR1兩種亞單位構成。Kir6.2
是離子通透孔道,負責維持細胞的靜息電位,該孔道關閉使細胞去極化,促進電壓依賴性Ca2+通道開放而增加細胞內Ca2+濃度,刺激胰島素分泌。SUR1
是受體結合位點，屬于ATP
結合蛋白家族，主要分布于胰島β細胞和大腦，對磺脲類藥物具有高親和力。臨床上該類藥物對2型糖尿病患者的降糖作用存在個體差異，SUR1遺傳多態性是重要的影響因素。
人SUR1編碼基因ABCC8定位于染色體11p15.1，平均長124 bp，包含39 個外顯子，共編碼1581
個氨基酸，其5′端有一個長為173 bp
的小片段為強啟動子。該基因存在多個多態性位點，包括外顯子16上的T3C，外顯子18上的沉默突變T759T
以及幾種罕見突變如外顯子6上的R275Q、外顯子12 上的V560M、外顯子20 上的D811N 和外顯子21上的R835C
等，研究較多的是位于外顯子33
上的Ser1369Ala錯義突變（TCC→GCC）[28-30]。有研究顯示Ala-1369突變型等位基因攜帶者對格列奇特更為敏感，服用格列奇特后，HbA1c的下降程度更為明顯。
六、維生素K環氧化物還原酶復合體
華法林是臨床上廣泛應用的一種口服抗凝藥，主要用于預防和治療血栓性疾病。但其有效治療范圍較窄且不同個體之間維持劑量存在較大差異性，使其在臨床應用比較棘手。
除了代謝酶CYP2C9的基因多態性可以影響到華法林的療效之外，其作用靶點維生素K環氧化物還原酶（VKOR）編碼基因的多態性也在華法林需求劑量的個體差異中發揮著一定的作用。
VKOR主要由維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1（VKORC1）基因編碼
，VKOR能夠催化環氧化的維生素K生成還原性維生素K，后者為γ-谷氨酰基羧化酶（GGCX）的必要輔助因子。含有谷氨酸殘基的維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X、蛋白質C和蛋白質S必須經過GGCX的羧化作用，才具有活性，進而發生一系列級聯反應引起血液凝固。
華法林能夠抑制VKOR的催化反應，進而影響有活性的凝血因子形成，最終阻止血液凝固。
VKORC1基因位于染色體16pl1.2，全長約4kb。位于內含子1的1173C>T和3′非編碼區的3730G>A是能夠影響華法林需求劑量個體差異的兩個常見多態位點。1173CC基因型個體華法林需求劑量（6.2mg/d）比CT或者TT基因型（4.8mg/d）高，但是1173C>T多態現象并沒有影響VKORC1
mRNA的轉錄，其機制可能是VKORC1基因突變體能夠調節VKORC1
mRNA的轉錄水平。另有研究發現VKORC1啟動子的基因多態性（-1639G>A）是影響華法林需求劑量種族差異和個體差異的主要因素。華法林敏感者（≤1.5
mg/d）的基因型為純合子AA，而華法林抵抗者（≥6.0mg/d）則為基因型AG或者GG。其機制是啟動子多態現象改變了能夠影響啟動子轉錄活性的E-盒（CANNTG）共有序列，因此G基因的VKORC1啟動子活性比A基因的啟動子活性高出44％
。GG基因型的個體VKORC1啟動子活性增高，引起VKORC1
mRNA表達增加，VKORC1蛋白質生成也相應增多。VKOR活性增高，還原性維生素K生成和凝血因子生成也增加，因此需要較高劑量的華法林才能達到抗凝效果。AA基因型頻率在中國人和高加索人之間的分布不同。
中國人中，AA純合子基因型占絕大多數（約82.1％），而高加索人AA純合子基因型頻率卻很低（約4％），這兩個人種中AA基因型頻率的差異與臨床上發現的中國人華法林維持劑量低于高加索人相一致。
盡管目前已證實CYP2C9和VKORC1基因多態性與華法林需求劑量的個體差異有關，但是華法林劑量變異的40％仍得不到合理解釋。有學者發現編碼維生素K依賴性凝血因子Ⅱ的基因突變Thr165Met、VII因子基因突變-402G>A和
γ-谷氨酰基羧化酶（GGCX）基因多態性與日本人對華法林的敏感性存在相關性,但對此現象還有爭議。