圖10. Fragmentation Library根據已發表文獻提供霉酚酸酯雜質裂解機理
● 有關物質的檢獲
一些雜質組分會因為信號響應太低，或者形成的色譜峰不夠尖銳，而被研究人員忽略，但是含量很低的毒性雜質嚴重的影響藥物安全性，漏檢不僅會極大的影響用藥的安全性，也會間接影響到新藥申報。
MassFrontier 的Fragment Ion Search (FISh) 可通過過濾無論是由理論裂解預測還是由實驗MSn 質譜譜樹獲得的一組裂解碎片可對結構相似化合物進行快速篩選，通過雜質與母藥的碎片比對查找，精確的找出所有有關雜質。
圖11. Fragment Ion Search (FISh)檢索霉酚酸酯痕量雜質
離子阱質譜在藥物雜質分析中的應用
應用LCQ 離子阱質譜儀和Mass Frontier 軟件分析藥物中間體的痕量雜質成分
藥物雜質分析部分客戶文章列表
附錄
雜質的分類：ICH 指南將雜質分為有機雜質、無機雜質、殘留溶劑三大類。
● 有機雜質：
包括工藝中引入的雜質和降解產物等，它們主要起源于起始原料及其本身所含雜質、生產過程中帶入的合成中間體與副反應產物、成品在儲存過程中產生的降解產物，輔料中帶入的雜質或輔料降解產生的雜質，及藥物與包材相互作用產生的雜質。有機雜質的化學結構與活性成分的分子式類似或具淵源，通常稱為有關物質。
有機雜質的限度確定：原研藥一般已經對雜質的安全性做了全面的研究，故對于仿制藥，需要與原研藥進行充分的雜質比對和研究，分析雜質的種類和含量，并結合原研藥的質量標準，對雜質進行控制，如果因為工藝和處方的不同導致仿制藥的雜質與原研藥不同，則仿制藥中的新雜質需要在表1-1 和1-2 的限度以內，如果新雜質超出表中限度，或者仿制藥的雜質含量明顯高于原研產品，則需要通過優化處方和工藝，使雜質的含量降到規定的質控限度以內，如果無法降到規定限度，則需要對超過限度的雜質進行相應的安全性研究。
表2. 原料藥的雜質限度
表3. 制劑的雜質限度
有機雜質其中一類會直接破壞DNA 活性，增加病人癌癥風險的遺傳毒性藥物雜質統稱為基因毒性雜質，該類雜質包括生產過程產生的雜質或者儲存過程產生的降解產物，根據FDA 和EMA 規定，基因毒性雜質的質控限度遠低于一般有關物質，建議接受閾值參見FDA 和EMA 指南文件。
● 無機雜質：
原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，通常是已知的。來源可能包括生產過程中的試劑，如催化劑，配位體等；其他階段引入的金屬，如反應容器，傳遞管道，過濾材料等
● 殘留溶劑：
原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑，例如原料藥最后純化結晶過程會殘留少量有機溶劑，很難徹底去除，此類殘留溶劑往往對人或者環境有害，或造成原料藥降解。殘留溶劑一般具有已知毒性，ICH,USP 和EP 都規定了殘留溶劑的限量。ICH 指南將藥物中的殘留溶劑分為四類，一類溶劑（苯，四氯化碳等）毒性最大，應避免使用，二類溶劑（乙腈，三氯甲烷，環己烷等）毒性較大，應限制使用，三類溶劑（醋酸，丙酮，甲酸等）應根據藥品GMP 或其他質量要求進行限制，四類溶劑（石油醚，三氟醋酸等）尚無足夠的毒理學資料。
● 其他：
外源性污染：微生物，內毒素等
多晶型: 晶型雜質
對應異構體：手性雜質
編 輯：周哲、江崢
校 對：江崢