1.基本概念
可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中,在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質,其粒徑或長度通常大于50μm。
注射劑、眼用液體制劑應在符合藥品生產質量管理規范(GMP)的條件下生產,產品在出廠前應采用適宜的方法逐一檢查并同時剔除不合格產品。臨用前,需在自然光下目視檢查(避免陽光直射),如有可見異物,不得使用。
可見異物檢查法有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法,也可采用光散射法。
2.儀器裝置
(1)燈檢法
(2)光散射法
儀器由旋瓶裝置、激光光源、圖像采集器、數據處理系統和終端顯示系統組成,并配有自動上瓶和下瓶裝置。
3.檢測方法
(1)第一法(燈檢法)
取規定量供試品,除去容器標簽,擦凈容器外壁,必要時將藥液轉移至潔凈透明的適宜容器內,將供試品置遮光板邊緣處,在明視距離(指供試品至人眼的清晰觀測距離,通常為25cm),手持容器頸部,輕輕旋轉和翻轉容器(但應避免產生氣泡),使藥液中可能存在的可見異物懸浮,分別在黑色和白色背景下目視檢查,重復觀察,總檢查時限為20s。供試品裝量每支(瓶)在10ml及10ml以下的,每次檢查可手持2支(瓶)。50ml或50ml以上大容量注射液按直、橫、倒三步法旋轉檢視。用無色透明容器包裝的無色供試品溶液,檢查時被觀察供試品所在處的光照度應為1000～1500lx;用透明塑料容器包裝、棕色透明容器包裝的供試品或有色供試品溶液,光照度應為2000～3000lx;混懸型供試品或乳狀液,光照度應增加至約4000lx。
注射液 除另有規定外,取供試品20支(瓶),按上述方法檢查。
注射用無菌制劑 除另有規定外,取供試品5支(瓶),用適宜的溶劑和適當的方法使藥粉完全溶解后,按上述方法檢查。
無菌原料藥 除另有規定外,按抽樣要求稱取各品種制劑項下的最大規格量5份,分別置潔凈透明的適宜容器內,采用適宜的溶劑及適當的方法使藥物全部溶解后,按上述方法檢查。
眼用液體制劑 除另有規定外,取供試品20支(瓶),按上述方法檢查。
(2)第二法(光散射法)
溶液型供試品 除另有規定外,取供試品20支(瓶),除去不透明標簽,擦凈容器外壁,置儀器上瓶裝置上,從儀器提供的菜單中選擇與供試品規格相應的測定參數,并根據供試品瓶體大小對參數進行適當調整后,啟動儀器,將供試品檢測3次并記錄檢測結果。凡儀器判定有1次不合格者,用燈檢法確認。用深色透明容器包裝或液體色澤較深等燈檢法檢查困難的品種不用燈檢法確認。
注射用無菌粉末 除另有規定外,取供試品5支(瓶),用適宜的溶劑及適當的方法使藥物全部溶解后,按上述方法檢查。
無菌原料粉末 除另有規定外,取各品種制劑項下的最大規格量5份,分別置潔凈透明的適宜玻璃容器內,采用適宜的溶劑及適當的方法使藥物全部溶解后,按上述方法檢查。
4.結果判斷
《中華人民共和國藥典》(2015年版)可見異物檢查判定如下。
供試品中不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度超過2mm的纖維、最大粒徑超過2mm的塊狀物以及靜置一段時間后輕輕旋轉時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物、無法計數的微粒群或搖不散的沉淀,以及在規定時間內較難計算的蛋白質絮狀物等明顯可見異物。
供試品中如檢出點狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物、半透明的小于約1mm的細小蛋白質絮狀物或蛋白質顆粒等微細可見異物,除另有規定外,應分別符合下列各表中的規定。
既可靜脈用,也可非靜脈用的注射液應執行靜脈用注射液的標準,混懸液與乳狀液僅對明顯可見異物進行檢查。
注射用無菌制劑 5支(瓶)檢查的供試品中如檢出微細可見異物,每支(瓶)中檢出微細可見異物的數量應符合表3的規定;如有1支(瓶)超出表3中限度規定,另取10支(瓶)同法復試,均應符合不超出表3中限度規定。
無菌原料藥 5份檢查的供試品中如檢出微細可見異物,每份供試品中檢出微細可見異物的數量應符合相應注射用無菌制劑的規定;如有1份超出限度規定,另取10份同法復試,均應不超出限度規定。
5.注意事項
(1)實驗室檢測時應避免引入可見異物。當制備注射用無菌粉末和無菌原料藥供試品溶液時,或供試品的容器不適于檢查(如透明度不夠、不規則形狀容器等);需轉移至適宜容器中時,均應在100B級的潔凈環境(如層流凈化臺)中進行。
(2)用于本試驗的供試品必須按規定隨機抽樣。
(3)燈檢法不適用的品種,如用深色透明容器包裝或液體色澤較深(一般深于各標準比色液7號)的品種,可選用光散射法;混懸型、乳狀液型注射液和滴眼液不能使用光散射法。
(4)燈檢法應在暗室中進行,檢查人員條件:遠距離和近距離視力測驗,均應為4.9及以上(矯正后視力應為5.0及以上);應無色盲。
(5)實驗過程中,供試品溶液中有大量氣泡產生影響觀察時,需靜置足夠時間至氣泡消失后檢查。