藥物雷帕霉素在延緩衰老上的特異性機制

　　衰老是人體隨著年齡增長身體結構和生理機能退化的一個必然過程，同時也是很多重大疾病的主要誘導因素。通過藥物干預延緩衰老和降低衰老相關疾病發生率被認為是衰老生物學研究領域的一個明星方向 。知名藥物雷帕霉素（Rapamycin）自1999年開始被美國食品和藥物管理局批準用于人類后，作為抗器官移植排斥和抗癌藥物后已安全使用了二十多年。近幾年來，因其在幾乎所有的動物模型中都展現出延緩衰老，延長壽命的功效 ，并且發現其對老年人免疫系統有積極影響，雷帕霉素成為最有前途的抗衰老物質之一。

　　目前認為雷帕霉素通過調節mTOR信號通路從而達到延緩衰老的效果。mTOR信號通路在體內調節基本細胞生理代謝，如能量、營養和壓力狀態，可以稱為是細胞代謝的“主要開關”。但是，雷帕霉素作為藥物，其副作用阻礙其在延緩衰老方面的應用。因此，研究mTOR信號通路在衰老過程中的生物分子機制和優化雷帕霉素及其類似物的抗衰老的功效成為衰老研究領域的重點。

　　近日，德國馬克斯普朗克衰老生物所 Linda Partridge 課題組聯合英國倫敦大學學院和美國密歇根大學研究人員在 eLife 上發表文章 A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing ，揭示出藥物雷帕霉素和mTOR信號通路在延緩衰老上的一個全新的器官組織特異性機制。本研究被收錄在eLife的Aging, Geroscience and Longevity Special Issue。

　　通過利用經典生物模型黑腹果蠅（Drosophila Melanogaster）， 作者系統地篩選出雷帕霉素對衰老相關生物標志信號的影響，意外發現了雷帕霉素能特異性提高果蠅腸道的組蛋白表達量 。組蛋白作為構成染色質的基礎結構蛋白，對保護機體DNA和控制基因表達起到關鍵作用。然而，目前并沒有報道指出雷帕霉素和生物體內的組蛋白水平存在聯系。

　　通過進一步的體內遺傳實驗，作者發現雷帕霉素通過招募eIF3轉錄因子，繞過經典的mTOR – eIF4E 信號途徑，從而特異性的在腸道中提高組蛋白的表達量。令人驚訝的是，組蛋白含量提高后其細胞核內的染色質形狀結構也相應發生改變 （圖1）。

　　圖1. 雷帕霉素處理改變果蠅腸道營養吸收細胞的細胞核內染色質形狀結構

　　有意思的是，特異性的在腸道營養吸收細胞中調節組蛋白的表達量會影響組蛋白的甲基化修飾，從而激活腸道的細胞自噬系統，重現雷帕霉素對健康和長壽上的效果。包括減少腸道腫瘤的發生率，維持腸道健康和延長壽命 （圖2）。細胞自噬作為一種重要的生物體內“清潔”機制，適度提高其水平能改善老年機體的健康。進一步實驗表明，組蛋白通過提高自噬相關蛋白Bchs的基因表達，激活細胞自噬系統，從而延緩機體衰老。

　　圖2. 經雷帕霉素處理或遺傳方法提高腸道中組蛋白的表達量的果蠅具有較少腸道腫瘤和較長的壽命

　　重要的是，這個雷帕霉素調控組蛋白表達量，從而導致染色質結構改變的特異性機制在哺乳動物小鼠的腸道吸收細胞中同樣觀察得到 （圖3）。這表明雷帕霉素調控組蛋白水平從而延緩衰老可能是一種普遍性的生物機制，在人體中也有可能發生。

　　圖3. 雷帕霉素處理改變小鼠腸道營養吸收細胞的細胞核內染色質形狀結構

　　總的來說，該研究發現了雷帕霉素能特異地影響腸道吸收細胞而發揮其促進健康，延緩衰老的作用；另外，也表明組蛋白除了學界傳統認為的結構功能外，也可以作為TOR和細胞自噬的關鍵連接點，起到調控生物體生理代謝和基因表達的能力（圖4）。此發現不僅拓寬了我們對衰老生物過程的認識，也為新興的靶向藥物治療提供了關鍵依據，為未來設計新的抗衰老靶點提供重要的參考。

　　圖4. 雷帕霉素通過改變組蛋白水平和染色質結構激活細胞自噬，從而達到提高腸道健康和延緩衰老的效果

　　本文第一作者呂宇軒，在2014年獲得歐洲分子生物學組織（EMBO） 博后長期獎學金資助，作為EMBO和瑪麗居里學者加入德國馬克斯普朗克衰老生物所衰老生物學領域的頂級科學家 Linda Partridge 課題組，長期從事衰老的分子機制和藥物誘導長壽的機理研究，希望通過篩選已知藥物找出新的靶點，為抗衰老提供新的可行的科學方案。