1.藥物GLP模式
藥物GLP模式有兩種模式:①安評機構獨立的法人單位模式,即法人代表(或機構負責人)統一管理GLP組織管理體系內的各功能部門;②安評機構本身不具備法人資格,依托其他法人單位進行藥物的安全評價研究。
安評機構的實驗室布局分為兩種模式:①集中式,將GLP管理體系內各功能性實驗室及相應部門組成為一個室或中心;②分散式,GLP管理體系內各功能性實驗室及相應部門分散在隸屬單位的不同部門或其他合同實驗室,但在進行安全性評價工作時,研究要求及人員培訓等必須納入GLP的管理體系統一管理。
2.組織體系與人員
我國GLP中明確規定,非臨床安全性評價研究機構應建立完善的組織管理體系,配備機構負責人、質量保證部門負責人和相應的工作人員。機構負責人應具備醫學、藥學或其他相關專業本科以上學歷及相應的業務素質和工作能力。全面負責非臨床安全性評價研究機構的建設和組織管理,建立工作人員學歷、專業培訓及專業工作經歷的檔案材料,確保各種設施、設備和實驗條件符合要求,確保有足夠數量的工作人員,按規定履行其職責;聘任質量保證部門的負責人,確保其履行職責;制定主計劃表,掌握各項研究工作的進展,組織制定和修改標準操作規程,確保工作人員掌握相關的標準操作規程;每項研究工作開始前,聘任專題負責人,如原專題負責人有必要更換時,應記錄更換的原因和時間;審查批準實驗方案和總結報告,及時處理質量保證部門的報告,詳細記錄采取的措施,確保供試品、對照品的質量和穩定性符合要求;與協作或委托單位簽訂書面合同。機構應設立獨立的質量保證部門,其人員的數量應根據非臨床安全性評價研究機構的規模而定。每項研究工作必須聘任專題負責人。
藥物非臨床研究機構應建立完善的組織管理體系,配備機構負責人、質量保證部門負責人和專題負責人,以及各部門相應的工作人員。所有工作人員均應經體檢、培訓、考核取得上崗資格。
3.安評機構的基本要求
安評機構的基本要求分為硬件與軟件兩大部分。
(1)硬件
安評機構的硬件是根據從事非臨床研究的需要配備的實驗場地、實驗設施、儀器設備等的統稱,其中最重要的是各種動物飼養室及配套設施。
非臨床研究機構用于安評試驗的動物應來源于具有國家實驗動物主管部門核發的“實驗動物生產許可證”的單位,使用的動物質量、品種、品系和健康級別應符合研究要求。遵從動物實驗的“3R”原則,即減少(Reduction):選用恰當的高質量的實驗動物進行動物實驗,改進實驗設計,提高實驗動物的利用率,從而減少動物使用的數量。替代(Replacement):以低等生物、微生物或細胞、組織、器官甚至電子計算機模擬替代活動物實驗。采用替代的方法必須經過反復的驗證,在確保實驗結果科學、可靠、可比較的前提下來替代動物實驗。優化(Refinement):主要指實驗技術路線和手段的精細設計和選擇,減少實驗動物的緊張和不適,減輕動物的痛苦,使動物實驗有更好的結果,保證動物實驗的可重復性。
GLP第九條規定,安評機構應“具備設計合理、配備適當,并能根據需要調控溫度、濕度、空氣潔凈度、通風和照明等環境條件。實驗動物設施條件應與所使用的實驗動物級別相符”。在屏障系統,人流、物流、動物流走向必須合理。此外,還應保證動物飼料、飲水質量符合相應的國家標準。動物用品的質量及存放、配套的動力系統、水電系統、清洗、消毒設施都要符合相應要求。
各國GLP條款中均明確規定,安評機構必須建立質量保證部門(quality assuranceunit,QAU),這是GLP建設的關鍵。安評機構功能性實驗室及附屬科室(如供試品、對照品室,標本室等)的設置必須符合所進行安評實驗的要求。儀器設備等的配備應以能滿足安評實驗的需要,并符合藥物非臨床研究質量管理規范要求。
①實驗設施 根據所從事的非臨床研究的需要,建立相應的實驗設施。各種實驗設施應保持清潔衛生,運轉正常。各類設施布局應合理,防止交叉污染,環境條件及其調控應符合不同設施的要求。具備設計合理、配置適當的動物飼養設施,應與所使用的實驗動物級別相符;具有供試品和對照品的處置設施等;具備保管實驗方案、各類標本、原始記錄、總結報告及有關文件檔案的設施。
②儀器設備和實驗材料 根據研究工作的需要配備相應的儀器設備,并有專人負責保管,確保儀器設備的性能穩定可靠。實驗室內應備有相應儀器設備保養、校正及使用方法的標準操作規程。實驗用的供試品和對照品,應有專人保管,有完善的接收登記和分發手續,供試品和對照品的批號、穩定性、含量或濃度、純度及其他理化性質應有記錄,供試品和對照品的貯存保管條件應符合要求。
實驗室的試劑和溶液等均應貼有標簽,標明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等。試驗中不得使用變質或過期的試劑和溶液。
動物的飼料和飲水應定期檢驗,確保其符合營養和衛生標準。影響實驗結果的污染因素應低于規定的限度,檢驗結果應作為原始資料保存。
(2)軟件
安評機構的軟件是安評實驗運行及管理的統稱。
①工作人員素質 安評機構工作人員的工作失誤,可直接或間接影響到實驗資料的真實性、可靠性及完整性,從而導致對供試品安全性的不恰當評價。因此,世界各國的GLP條款中均明確規定了安評機構工作人員的條件。我國GLP第四條對非臨床安全性評價機構的人員提出了6點具體要求:具備嚴謹的科學作風和良好的職業道德以及相應的學歷,經過專業培訓,具備所承擔的研究工作需要的知識結構、工作經驗和業務能力;熟悉本規范的基本內容,嚴格履行各自職責,熟練掌握并嚴格執行與所承擔工作有關的標準操作規程;及時、準確和清楚地進行試驗觀察記錄,對實驗中發生的可能影響實驗結果的任何情況應及時向專題負責人書面報告;根據工作崗位的需要著裝,遵守健康檢查制度,確保供試品、對照品和實驗系統不受污染;定期進行體檢,患有影響研究結果的疾病者,不得參加研究工作;經過培訓、考核,并取得上崗資格。
②標準操作規程 標準操作規程(standard operating procedures,SOP)是安評機構制定的與常規實驗有關的各種工作程序、技術方法、管理程序及儀器、設備等的一套可操作性強、具有內部法規性質的書面文件。我國GLP第二十一條規定了必須編寫的16個方面的內容,主要包括以下方面標準操作規程的編輯和管理:質量保證程序;供試品和對照品的接收、標識、保存、處理、配制、領用及取樣分析;動物房和實驗室的準備及環境因素的調控;實驗設施和儀器設備的維護保養、校正、使用和管理;計算機系統的操作和管理;實驗動物的運輸、檢疫、編號及飼養管理;實驗動物的觀察記錄及實驗操作;各種實驗樣品的采集、各種指標的檢查和測定等操作技術。
標準操作規程經質量保證部門簽字確認和機構負責人批準后生效。失效的標準操作規程除一份存檔之外,其他應及時銷毀。標準操作規程的制定、修改、生效日期及分發、銷毀情況應記錄并歸檔。標準操作規程的存放應方便使用。研究過程中任何偏離標準操作規程的操作,都應經專題負責人批準,并加以記錄。標準操作規程的改動,應經質量保證部門負責人確認,機構負責人書面批準。
③文書 安評機構業務部門的工作都應以文書的形式記錄實驗研究的規劃設計執行實施、管理監督全過程。
4.安評機構實驗項目的運行
(1)專題運行的基本過程
安評機構負責人承接各種專題項目后,應制定主計劃表,根據專題研究特點聘任相應的專題負責人(study director,簡稱SD),確定專題編號、來源、類別、實驗內容、實驗期限、提交實驗總結報告的時間等,將此聘任書正本交受聘SD,復印件分發質保部及相關部門。SD應根據專題特點制定實驗方案及實驗安排計劃表,組織專題組人員熟悉實驗方案及相應SOP,根據實驗方案及實驗安排計劃進行實驗,書寫實驗總結報告。同時,質保部負責人收到SD聘任書復印件后,根據專題特點委任質保人員,制定核查計劃,負責對該專題運行全過程實施質量監督。
(2)研究工作的實施
每項研究均應有專題名稱或代號,并在有關文件資料及實驗記錄中統一使用該名稱或代號。實驗中所采集的各種標本應標明專題名稱或代號、動物編號和收集日期。專題負責人應制定實驗方案,經質量保證部門審查,機構負責人批準后方可執行,批準日期作為實驗的起始日期。接受委托的研究,實驗方案應經委托單位認可。
研究過程中需要修改實驗方案時,應經質量保證部門審查,機構負責人批準。變更的內容、理由及日期,應記入檔案,并與原實驗方案一起保存。專題負責人全面負責研究專題的運行管理。所有數據的記錄應做到及時、直接、準確、清楚和不易消除,并應注明記錄日期,記錄者簽名。
(3)資料檔案
研究工作結束后,專題負責人應將實驗方案、標本、原始資料等按標準操作規程的要求整理交資料檔案室,并按標準操作規程的要求編號歸檔。資料檔案室應有專人負責,按標準操作規程的要求進行管理。這些資料保存期,應在藥物上市后至少五年。
(4)安評機構的重點環節
安評機構負責人是第一個重要環節,我國GLP第六條規定安評機構負責人共有12條職責,全面負責安評機構的各項工作,在整個運行過程中起領導作用。質量保證部門(Quality Assurance Unit,QAU)是第二個重要環節,它是GLP運行的關鍵環節。有了實驗方案還必須有一套嚴格、有效的質量保證體系。各國GLP均明確規定,安評機構必須建立質量保證部門,能獨立(以第三者身份)、不受干擾地對安評試驗的各個環節進行審查和檢查,以確保實驗方案、設施、人員、各種實驗操作和業務管理符合GLP規定。根據安評機構人數及工作情況,QAU可配備一定數量的質保員,擔任部分或全部安評試驗的質保工作。專題負責人(SD)是第三個重要環節,我國GLP明確規定了SD的8條職責。SD一般由安評機構負責人聘任,從接受某項安評實驗起,熟悉相關資料,制定實驗方案及實驗日程安排,組織實驗,隨時處理實驗中遇到的各種問題,對實驗數據進行分析處理并及時書寫實驗總結報告等。SD是組織安評實驗具體實施的核心。由此SD應具備比較扎實的安評實驗經驗和較寬的知識面。SD的選派、培養與鍛煉對安評機構至關重要。
5.安評機構的認證
2004年8月國家食品藥品監管局公布了《藥物研究監督管理辦法(試行)》,其中第73條規定:“未通過GLP認證的機構所開展的藥物非臨床安全性評價研究、未獲得藥物臨床試驗機構資格認定所開展的藥物臨床研究,其研究資料不能作為藥品注冊的有效申報資料。”從2005年1月1日起《藥物研究與監督管理辦法》分步實施、逐步完善,創新藥、中藥注射劑、生物制品等的非臨床研究必須在GLP認證的實驗室進行。
申請GLP檢查的安評機構,應具備符合GLP要求的硬、軟件條件,能按GLP要求開展6個月以上的藥物安全性評價研究工作。同時,申請GLP檢查的安評試驗項目應與本機構的研究條件和專業特長相符合。安評機構的認證檢查申請表及申報資料,經本地區的食品藥品監督管理局審查,報國家食品藥品監督管理總局藥品安全監管部門。按規定程序審查資料后,組織檢查組(約3～5人)進行現場檢查。國家食品藥品監督管理總局對檢查組的GLP檢查報告進行審核,作出審核結論,書面通知被檢查單位。符合GLP要求的在國家食品藥品監督管理總局網站上公示。