蛋白質上海設施揭示神經系統突觸蛋白組織新機制

　　8月26日，國家蛋白質科學研究（上海）設施五線六站用戶香港科技大學生命科學部嘉里理學教授張明杰及其團隊在《細胞》（Cell）雜志發表題為Phase transition in postsynaptic densities underlies formation of synaptic complexes and synaptic plasticity 的研究論文，揭示了一項神經系統突觸蛋白組織的新機制。

　　人類的大腦擁有一個龐大的神經網絡。突觸（synapse）作為這個網絡的節點，是所有神經細胞之間相互連接和通訊的結構及功能單元。位于突觸后膜下方，存在著一個高度致密卻又高度動態的蛋白質復合物結構——突觸后致密區（postsynaptic density, PSD）——它負責接收由突觸前端釋放的神經遞質，參與調控突觸信號的傳遞和突觸的可塑性。近年來，遺傳學研究表明突觸后致密區蛋白的基因突變會導致一系列嚴重的神經發育性疾病。比如，突觸后致密區的兩個主要組成蛋白——PSD-95和SynGAP——其突變會導致自閉癥、精神分裂癥和智力發育障礙等疾病。自從60年前突觸后致密區被發現以來，科學家們就對它進行了大量研究。然而，突觸后致密區如何形成？其組成蛋白如何特異性地富集在指定的區域？如何響應大腦活動？其突變如何導致大腦疾病？對此，我們所知甚少。

　　在此項研究中，張明杰團隊首先對PSD-95和SynGAP進行了生物化學和結構生物學的分析。研究團隊解析出了PSD-95和SynGAP的復合物結構，發現PSD-95通過C端延伸的PDZ結構域特異性地識別SynGAP。研究團隊還在SynGAP的C端鑒定出一個coiled-coil結構域。通過這個結構域，SynGAP形成同源三聚體，并能結合多個PSD-95分子。有意思的是，通過這種多價態的相互作用（multivalent interaction），PSD-95和SynGAP能自發組裝成一種蛋白質網絡結構。隨著濃度的提升，該結構經由液相-液相的相變過程（liquid-liquid phase separation，LLPS），在試管中和細胞內均能形成一種致密而動態的“油滴狀”無膜包被結構。PSD-95和SynGAP均自發地富集在該“油滴狀”結構中，同時還能與周圍水相環境進行快速的分子交換。這一現象暗示著蛋白的相變也許是突觸后致密區的形成機制。基于PSD-95/SynGAP復合物結構以及SynGAP三聚體結構設計的點突變實驗進一步確認多價態的相互作用是“油滴狀”結構形成的分子基礎。海馬體神經元的細胞學實驗證實，該類點突變會影響SynGAP在突觸后致密區的定位、富集和對神經活動的響應，并因此改變神經細胞突觸的興奮性，或可解釋自閉癥的發病原理。

　　該研究發現了一項突觸蛋白組織的新機制——神經細胞通過一項基本的物理變化“相變”將不同的功能原件組織在特定的位置，完成特定的功能。這將有助于理解為什么這些突觸蛋白上的遺傳缺陷會導致一系列嚴重且常見的中樞神經系統疾病，為這些疾病治療方法的研發注入了新的靈感。

　　該課題的研究受到了國家蛋白質科學研究（上海）設施五線六站（BL18U1/BL19U1）的大力支持。研究團隊利用BL18U1與BL19U1線站提供的數據支持進行了大量的晶體測試和優化工作。線站工作人員的專業技術支持，為該研究成果的發表作出了有力貢獻。