蛋白質3D照片有望為眼部治療繪制新“戰略圖”

　　上海科技大學iHuman研究所的科研團隊在人體細胞信號轉導研究領域再獲重大突破，成功解析了首個人源卷曲受體（Frizzled-4）三維精細結構，揭示了卷曲受體在無配體結合情況下特有的“空口袋”結構特征，及其有別于以往解析的GPCR的激活機制。北京時間8月23日凌晨，這項重要研究成果在線發表于《自然》。

　　據悉，該項研究由iHuman研究所PI、生命學院助理教授徐菲課題組以及iHuman研究所趙素文課題組、美國VanAndel研究所等合作單位共同完成。

　　人體細胞表面分布著許多G蛋白偶聯受體（GPCR），其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞間的信息交流，進而廣泛參與人體生理或病理狀態的調節。它們與人們的日常生活密切相關——比如眼睛能看到燦爛的陽光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調將導致疾病的發生。因此，GPCR是藥物研發領域的“寵兒”，目前市場上超過30%的在售藥物都以GPCR為靶點。

　　卷曲受體（Frizzled）由于結構上具有七次跨膜螺旋的保守性被通常認為是一類非典型的GPCR，包括了Frizzled 1~10十個成員，負責介導細胞中控制發育的基本信號通路——Wnt信號通路。因此，卷曲受體與組織內穩態、胚胎發育、血腦屏障的生成密切相關，其異常表達調控與多種人類疾病包括癌癥有關，是一類新興的癌癥治療靶點。其中Frizzled4對維持血腦屏障/血眼屏障的完整性發揮至關重要的作用，調控Frizzled4rrin通路中相關蛋白的表達能調節血腦/血眼屏障的開關，這為藥物小分子進出大腦提供了精密的調控方案。

　　近年來新報道的GPCR結構層出不窮，為相關生物學功能研究和藥物設計帶來了重要的發展。然而對十個卷曲受體跨膜結構域的了解仍然是空白，而這一結構域正是受體參與激活信號通路和藥物針對位點的核心區域。

　　記者了解到，這項工作的主要困難和挑戰在于：以往發表的GPCR結構通常都有一個或多個配體分子用于穩定受體的活躍位點，使得蛋白更加穩定易于結晶；而該研究中的卷曲受體Frizzled4缺乏這樣一個能夠用來穩定蛋白的配體分子，因此要想獲得穩定的蛋白和高質量的晶體就非常困難。“為此，我們花了三年多時間反復篩選蛋白的表達載體和結晶條件。”該論文第一作者楊仕璠說，“這一難點恰恰也成為了我們這項研究工作的一個亮點，我們報道的這個卷曲受體結構成為已知的第一個真正意義上空口袋（即結合口袋里沒有配體）的受體結構。這為基于結構的藥物設計提供了重要的研究基礎。”論文通訊作者徐菲說。