蛋白酰化修飾調控天然產物生物合成研究取得進展

　　近期,中國科學院上海藥物研究所譚敏佳課題組與華東理工大學葉邦策課題組合作研究,揭示了蛋白賴氨酸酰化修飾在天然產物的生物合成代謝通路中的調控新機制,研究工作發表在8月Cell Chemical Biology（25(8)： 984-995. doi： 10.1016/j.chembiol.2018.05.005）和5月ACS Chemical Biology（13(5)：1200-1208. doi： 10.1021/acschembio.7b01068）雜志上。

　　細胞重要中間代謝產物酰基-CoA類化合物,作為供體直接參與生物體內的蛋白酰化修飾,從而調控多種重要生物學過程,如表觀遺傳、能量代謝、精子發育等,是目前生命科學研究的熱點之一。在生物體次級代謝產物生物合成過程中,酰基-CoA扮演的角色一直被認為是聚酮類、生物堿類、脂肪酸類及異戊二烯類等多種重要天然產物的合成前體,然而目前人們對其作為酰化修飾供體調控次級代謝產物合成過程的作用認知明顯不足。

　　兩篇文章分別以丙酰-CoA依賴性的大環內脂類紅霉素、丙二酰-CoA依賴性的多酚類赤松素以及丁酰-CoA依賴性的丁醇生物合成過程中,丙酰化修飾、丙二酰化修飾以及丁酰化修飾為研究對象,通過蛋白質組學技術系統性解析蛋白酰化修飾在不同化學骨架類型的天然產物生物合成過程中的形成機制及調控功能。證明了生物體內高濃度酰基-CoA的積累在有助于補充產物合成前體的同時,也會造成蛋白酰化修飾引起的反饋調控,導致關鍵酶受到抑制并影響產物產率。這種由于胞內代謝物濃度的“過載”引起生物體代謝失衡的狀態,廣泛存在于多種不同化學骨架類型天然產物生物合成過程中,并存在于內源性產物合成途徑和人工構建產物合成途徑中。此外,進一步的研究表明,基于酰化修飾底物和修飾酶的翻譯后修飾代謝工程策略（PTM_ME）,如保護修飾位點、優化修飾酶系統等,有助于緩解胞內碳流“過載”的壓力,相對提高目標產物產量。

　　這兩項研究工作首次揭示了蛋白酰化修飾在次生代謝產物生物合成調控中的普遍性,并為代謝工程提供了從翻譯后修飾水平改造的全新策略。

　　譚敏佳和葉邦策為兩篇文章的共同通訊作者,上海藥物所博士后徐駿宇和華東理工大學博士生徐婭在兩位老師的指導下合作完成該項目。參與這項工作的還有上海藥物所葉陽課題組和芝加哥大學教授趙英明。此外,該項目受到國家自然科學基金委重大研究計劃、面上項目、國家重點研發計劃“精準醫學研究”重點專項和中國博士后科學基金的支持