血液透析相關高血壓的治療對策

  血液透析相關高血壓是指在血液透析充分的狀態下，患者透析前平均動脈壓（MAP）>106mmHg（即收縮壓大于140mmHg，舒張壓大于90 mmHg，1mmHg=0.133 kPa）。在平均44h動態血壓監測中，血透患者收縮壓>135mmHg，舒張壓>85mmHg。根據HEMO研究報道，維持性血液透析（MHD）患者高血壓的發生率大于70%，服用降壓藥占75%，其中72%以上的患者服用降壓藥后血壓未能降至正常。部分患者經合理聯合應用3種以上降壓藥，血壓仍不能控制在正常水平，臨床上稱之為“難治性高血壓”（5%）。

    1 透析充分時藥物治療指征

    根據K-DOQI指南，推薦透析前血壓控制在<140/90mmHg，透析后血壓<130/80mmHg。

    1.1 相對指征，推薦早期用藥

    （1）MAP 超過98~106mmHg，患者已接受紅細胞生成素（EPO）治療，無貧血，無左心室肥厚（LVH）。（2）透析前MAP 超過98mmHg，伴LVH。

    1.2 絕對指征，必須藥物治療

    （1）透析前MAP 超過106mmHg。（2）透析前MAP 超過98~106 mmHg，EPO治療中仍有貧血或伴LVH。

    2 血液透析相關高血壓發病機制

    2.1 水鈉潴留

    MHD患者幾乎無殘余腎功能，如果不能控制水鈉攝入，透析不能有效清除體內多余水分致使水鈉失衡，細胞外液及體液容量增加。心輸出量增多，外周血管阻力增高，從而導致血壓升高，也是難治性高血壓的主要原因。

    2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活躍

    有5%~10%患者經充分透析已達到干體重，高血壓仍不能控制，脫水越多血壓反而更高，而雙腎切除，阻斷RAAS軸后，血壓能奇跡般地得到控制，這部分患者高血壓與RAAS活性增高有關。特別是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可使血管平滑肌收縮，促進神經末梢釋放去甲腎上腺素，導致血管平滑肌細胞增生，長期作用使血管對降壓藥的反應性降低，血管順應性降低，加重收縮期高血壓和血管損傷致局部缺血，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），可使血壓下降。

    2.3 交感神經系統活性增高

    慢性腎功能衰竭（CRF）患者常有自主神經系統功能異常，壓力反射弧感受器受損，即對正常壓力反射感受閾值增高，使傳入神經阻滯。MHD患者交感神經系統活性增高，血漿去甲腎上腺素（NA）升高及神經肽γ濃度增加，這可能與神經元攝入減少有關。交感神經系統活性增高與血管阻力和血壓升高有關。

    2.4 內源性類洋地黃物質

    內源性類洋地黃物質酷似硅巴因，可能與MHD患者鈉敏感、低腎素性高血壓有關。內源性類洋地黃物質可能產生于下丘腦或腎上腺皮質，能減少腎臟鈉重吸收，但可抑制鈉-鉀-ATP酶，使細胞鈉離子濃度增高，鈣離子外流受抑制，平滑肌鈣濃度增加，血管張力增高。

    2.5 內皮衍生因子

    內皮細胞具有強大內分泌活性，可釋放多種血管活性物質，一氧化氮（NO）為調節血管張力活性物質之一，內皮素（ET）則具有收縮和促進細胞增生活性，MHD血壓增高與NO不足和 ET過多有關。

    2.6 促紅細胞生成素

    促紅細胞生成素（EPO）治療相關性高血壓的可能原因：
    （1）貧血糾正后，血細胞壓積升高引起全血粘度增加，導致總外周血管阻力增加。
    （2）組織供氧改善，低氧性血管舒張作用消失。
    （3）EPO直接縮血管作用。
    （4）EPO能增加血小板胞質內游離鈣的釋放，使血管平滑肌攝取鈣增加，導致血管張力增加或使血管對縮血管物質的反應性增加。
    （5）EPO可使MHD患者ET升高。
    （6）EPO能作為血管平滑肌細胞的生長因子，促使血管肥大和功能改變，抑制NO的釋放。

    2.7 甲狀旁腺功能亢進

    MHD患者繼發性甲狀旁腺功能亢進（甲旁亢），甲狀旁腺素（PTH）分泌增加使細胞內鈣離子增高，血管收縮，從而導致高血壓。用活性維生素D治療甲旁亢患者，可使血清PTH和平均動脈壓下降。

    2.8 動脈硬化、血管順應性下降

    MHD患者主動脈及大動脈的彈性下降，由于長期血管鈣化及纖維化使血管硬度增加、動脈順應性下降，導致脈壓差增加，收縮壓升高，而收縮壓升高又加重動脈僵硬及損傷，形成惡性循環。

    3 血液透析相關高血壓的治療

    3.1 嚴格控制水、鹽攝入量

    目前，我國MHD患者普遍存在體重增長過多。控制水和鈉的攝入是治療MHD高血壓的重要步驟。MHD患者體重增長應少于1kg/d，攝入鹽少于2~3g/d，控制水鈉攝入量后減少容量負荷，有助于控制血壓。

    3.2 評估干體重

    評估干體重是很棘手的實際問題，干體重是一個經驗性概念，干體重有三種定義：（1）患者不僅沒有水腫，而且體內水、鈉含量或其他重要成分的含量均降到再低一點就會發生低血壓時的體重。（2）透析后患者坐位血壓正常，但不會發生體位性低血壓時的體重。（3）透析后血壓正常，直至下次透析也無需服用降壓藥的體重。筆者認為，臨床醫生可根據患者的體征、血壓、X線胸片以及血壓和容量變化的關系來評估干體重，每次透析脫水量應達到干體重，這是控制容量依賴性高血壓的主要措施之一。一般經過2個月透析治療，可達到理想干體重。但容量變化與血壓并非絕對相關。降低血壓首先要充分透析和超濾，而不是調整降壓藥。降壓藥過多和超濾速度過快，可導致透析中低血壓，是限制MHD患者通過充分超濾達到干體重的重要因素，并可能激活神經-體液因素，導致左心室肥厚，增加患者的病史率。因透析中低血壓而超濾不充分者，應該逐漸減少降壓藥物用量，緩慢超濾，達到干體重和理想血壓。

    3.3 調整透析方案

    不同透析方案對患者血容量的影響不一樣，部分患者應用血液濾過、血液透析濾過、高通量透析，每日透析及不臥床持續性腹膜透析可以控制血壓。改變透析方案，延長透析時間有助于MHD患者高血壓。筆者的經驗是每次透析脫水量應使患者達到干體重，體重增加過多者，可延長透析時間或增加透析頻度，也可序貫透析或透析結束前單純超濾，避免了因脫水導致患者低血壓反應，使患者逐漸達到理想干體重。部分患者隨著透析超濾脫水進行，血壓不降低反而升高，這部分患者血漿腎素水平、周圍血管阻力明顯增加；RAAS活性更高，血壓更高，還有部分患者經透析超濾脫水，發生低血壓而被認為已達到干體重，實際上這些患者仍可能是血管內容量過多，只是在透析短時間超濾過多或過快而引起組織間液不能及時向血管內充盈，導致血管內容量減少，血壓下降。

    3.4 合理應用降壓藥

    由于高血壓并非完全與容量相關，達到干體重后也不能使所有患者的血壓降至正常，而且在干體重情況下，容量負荷降至臨界水平，嚴重影響了患者的正常生活，故許多患者還必須借助藥物控制血壓。降壓藥物可能導致透析中低血壓，干擾透析和超濾，影響透析間期血壓控制，故使用降壓藥時應慎重，并根據藥理特點、透析對藥物的影響及患者的特點選用。

    3.4.1 利尿劑

    可應用呋塞米等，但必須謹慎，因大劑量才有降壓作用，且對聽神經有毒性，故尿量少于500ml/d者禁用。

    3.4.2 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB） ACEI及

    ARB是MHD患者常用的降壓藥，對于RAAS活性增強的患者尤為適用。ACEI及 ARB可逆轉左心室肥大（LVH），改善充血性心力衰竭，改善內皮功能及減輕氧化應激。絕大多數ACEI制劑可經透析清除，這可能也是某些患者在透析過程中血壓逐漸升高的原因，應注意調整藥物劑量。主要不良反應是高鉀血癥、頑固性咳嗽、中性粒細胞減少。ACEI可誘導應用AN69透析器（聚丙烯腈膜）的患者出現急性過敏反應，一般發生在透析開始時，緩激肽是引起過敏反應的主要原因。ARB通過阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體的結合起降壓作用。這類藥物主要通過肝臟代謝，透析患者不需要調整藥物劑量。此類藥物也無咳嗽和血管性水腫的不良反應。ARB由于不影響緩激肽系統，故也不產生過敏反應。

    3.4.3 鈣拮抗劑

    鈣拮抗劑（CCB）通過阻滯鈣通道，對心臟與外周血管產生不同的效應。CCB可減輕LVH，改善舒張功能，并可能具有延緩動脈硬化和改善糖耐量的作用。且不影響血脂、甲狀旁腺素及維生素D的代謝。CCB主要在肝臟代謝，不為透析清除，故不需要調整劑量。

    3.4.4 β-受體阻滯劑

    β- 受體阻滯劑透過阻斷心臟、大血管及交感神經末梢端的腎上腺素能受體，降低血壓，抑制心肌收縮，減慢心律，使心輸出量減少。β-受體阻滯劑具有多種臨床治療作用，包括抗心律紊亂、抗心絞痛、抗高血壓、防止猝死等，所以在MHD患者中得到廣泛應用。倍他樂克主要經肝臟排泄，無需調整劑量，阿替洛爾主要以原形經腎臟排泄，透析患者需調整給藥量和給藥間期。

    3.4.5 作用中樞的藥物

    該藥物主要作用在中樞的交感神經阻滯，通過激活腦中的α1-腎上腺素能受體而抑制交感神經興奮，從而降低全身血管阻力，使血壓下降，常應用于難治性高血壓。

    3.4.6 α1-受體阻滯劑

    該類制劑拮抗兒茶酚胺α1-受體的作用，擴張動靜脈血管，減少外周阻力 和平均動脈壓，主要用于難治性高血壓。該類藥物主要在肝臟代泄，由膽汁排出，僅少量由腎臟排出。一般不需要調整劑量。

    3.4.7 血管擴張劑

    該類藥物直接作用于血管平滑肌，松弛動脈平滑肌，使動脈血管擴張，從而降低總外周阻力。由于該類藥物能反射性引起交感神經興奮，需要聯合應用抗交感神經藥物。該類藥物是治療難治性高血壓的二線藥物，也常在高血壓危象時使用。米諾地爾通過活性代謝物激活在血管平滑肌細胞上的三磷酸腺苷依賴的鉀通道，增加細胞內鉀內流，引起鉀外流和血管擴張。主要不良反應是水鈉潴留、心包積液、多毛癥、心動過速、體位性低血壓等。硝普鈉作用于平滑肌細胞轉化成NO，引起平滑肌舒張，主要用于高血壓危象治療，開始按體重0.5μg/（kg·min）根據治療反應以0.5μg/（kg·min）遞增，逐漸調整劑量，常用劑量為3μg/（kg·min），極量為10μg/（kg·min），在避光下應用。

    3.4.8 難治性高血壓

    有些MHD患者，在充分控制體重，使用足量降壓藥，血壓仍居高不下，此時要考慮所用的藥物之間是否發生了拮抗，是否存在腎血管性高血壓，或存在巨大腎囊腫，排出這些因素后，可加用米諾地爾和β受體阻滯劑，對于使用EPO患者應調整EPO劑量，如血壓仍控制不理想，則仍重新評價干體重。測定精氨酸血管血壓素（AVP）發現絕大多數難治性高血壓患者都存在血容量過多。筆者認為，臨床醫生認真研究每一位難治性高血壓患者的原因，個體化合理選擇用藥，讓更多患者血壓達標，可以大大降低心腦血管并發癥及病死率。