裴鋼院士組連發多篇文章解析關鍵蛋白作用機制

　　中科院上海生命科學研究院院長裴鋼教授主要從事細胞信號轉導研究，是中國科學院院士、第三世界科學院院士，曾先后獲得過求是科技基金會“杰出青年學者獎”、何梁何利科技進步獎、國家自然科學二等獎、上海市自然科學一等獎。近期其研究組接連在FEBS Letters，Cell Research雜志上發表文章，分別發現了一種與阿爾茨海默氏癥密切相關的蛋白：β-arrestin調控和作用新機制。

　　阿爾茨海默氏癥是一種中樞神經系統退行性疾病，是造成老年癡呆的最主要病因之一。其主要病理學特征為病人大腦內形成致密淀粉樣蛋白斑塊，以及過度磷酸化微管相關蛋白tau導致的神經纖維絲纏結，同時會伴有神經元丟失和功能異常。在AD病例中，家族遺傳性病例約占5%，其他絕大部分散發病例的致病機理還不是很清楚。

　　β-arrestins是一個蛋白家族，能經典地阻斷或限制GPCR的激活，研究顯示，這種蛋白在調節γ-分泌酶復合物功能及阿爾茨海默氏癥疾病的形成中發揮了重要作用。經典理論認為，βγ阻遏蛋白會識別被激活的G蛋白偶聯受體并使其內吞脫敏進而阻止其下游信號。人體近年來的研究發現則表明，β-阻遏蛋白(β-arrestin)還能夠作為架構蛋白廣泛參與到多種細胞生理活動中。

　　在這篇文章中，研究人員發現β-arrestin-1可以與G蛋白α亞基直接相互作用。體外實驗表明，β-arrestin-1與G蛋白α亞基以快速結合快速解離的方式相互作用。β-arrestin-1的結合可以促進G蛋白α亞基與GTP的類似物GTPγS的結合以及解離。

　　另一方面，β-arrestin-1的突變體可以減弱其與G蛋白α亞基的相互作用強度，同時也無法對G蛋白α亞基產生可檢測的影響。這一工作不僅深入闡述了細胞信號轉導分子β-arrestin-1在GPCR信號通路中發揮著重要的調控功能，并且首次闡明了β-arrestin-1能夠通過一種全新的機制對G蛋白α亞基的活性進行調控。這一發現為更進一步深入揭示GPCR信號通路調控機制，從而開發新的藥物靶點提供全新的思路。

　　此外，此前的發表在Cell Research雜志上的文章表明，β-arrestin1可通過與APH-1的功能性相互作用，促進NCT/APH-1 (anterior pharynx-defective phenotype 1)起始復合物(precomplex)和成熟γ-分泌酶復合物形成，由此推動了APP的γ-分泌酶蛋白水解。β-arrestin1缺陷或用小肽抑制 β-arrestin1結合APH-1可在不影響Notch信號的情況下減少Aβ生成。

　　研究人員在轉基因AD小鼠中證實遺傳消除β-arrestin1可減少Aβ病理變化和行為缺陷。此外，在散發性阿爾茨海默氏癥患者及轉基因AD小鼠大腦中，研究人員發現β-arrestin1表達上調，且與神經病理學嚴重程度以及老年Aβ斑塊相關。這一研究鑒別了一個γ-分泌酶組裝和AD發病的分子調控機制，表明通過靶向β-arrestin1以及其與APH-1的互作或許是預防或治療阿爾茨海默氏癥的一條有潛力的新途徑。