2019年9月24日科睿唯安發布了2019年的引文桂冠獎，迄今為止，已有50位“引文桂冠獎”得主獲得諾貝爾獎，其中29位在獲獎兩年內即斬獲諾獎，因此引文桂冠獎也成為名副其實的諾獎風向標。
來自荷蘭烏得勒支大學的Hans Clevers教授就獲得了2019年的“引文桂冠獎”，其因針對Wnt信號通路及其在干細胞和癌癥中的作用研究，提供了一個新的藥物測試的環境，可以在不使用細胞系或實驗動物的情況下進行藥物試驗。本文中，小編就對近年來科學家們在WNT信號通路研究領域取得的重大成果進行整理，與大家一起學習！
圖片來源：Nikolaos Doumpas et al.
【1】EBMO J：刷新認知！經典Wnt/β-catenin信號途徑不依賴TCF/LEF也可調控靶基因表達
doi：10.15252/embj.201798873
Wnt信號是一個進化保守的信號途徑，在細胞增殖、細胞極性、細胞運動、分化、存活、自我更新和鈣平衡方面發揮重要作用。經典Wnt信號是由β-catenin介導的Wnt信號途徑，在沒有Wnt信號的情況下，細胞內的β-catenin會被由Axin、APC、GSK3和CK1形成的降解復合體降解，Wnt配體能夠抑制β-catenin的降解導致β-catenin在細胞核內積累與TCF/LEF家族轉錄因子形成復合體激活Wnt靶基因的轉錄。
之前一直認為對于經典Wnt信號途徑來說，入核的β-catenin發揮活性主要由TCF/LEF家族轉錄因子所介導。但是來自瑞士的研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯方法構建了缺少TCF/LEF家族所有四個基因的HEK 293T細胞，發現β-catenin也可以不依賴TCF/LEF轉錄因子調節靶基因的轉錄。
【2】Development：經典Wnt信號通路參與骨骼肌發育影響成肌細胞融合
doi：10.1242/dev.168351
骨骼肌發育受到一系列有序調控途徑的控制。Wnt/β-catenin是參與肌細胞發育的最重要信號途徑之一，但是該信號途徑對肌細胞生成過程的調控是否具有時空特異性還不清楚。最近來自美國的研究人員對上述問題進行了進一步探究，并將相關結果發表在國際學術期刊Development上。
在這項研究中，研究人員發現在表達Myog基因的成肌細胞中Wnt/β-catenin信號途徑通過調節Nephrin基因的表達調控成肌細胞的融合過程。他們在表達Myog的成肌細胞中特異性敲除β-catenin基因，發現小鼠會出現成肌細胞融合過程的缺陷，但不會影響細胞的遷移和增殖。隨后研究人員在Nephrin基因的啟動子區域發現了保守的β-catenin結合元件，并且激活Wnt/β-catenin信號途徑能夠誘導Nephrin基因的表達。體外誘導敲除小鼠的成肌細胞，并進行Nephrin過表達能夠重新恢復成肌細胞的融合過程，表明Nephrin參與Wnt/β-catenin依賴性的成肌細胞融合。
【3】Bone Res：華人科學家揭示經典Wnt信號途徑介導YAP對骨穩態的調節
doi：10.1038/s41413-018-0018-7
對成年人來說，骨始終處在流失和重建的穩態平衡狀態，一個關鍵的調控基因應該既能夠促進骨生成又能抑制脂肪細胞的生成。YAP是受Hippo信號途徑負調控的一個轉錄因子，眾多研究已經證明Hippo/YAP是一個在多器官發育和大小調節方面非常保守的信號途徑。但YAP在骨穩態維持方面的確切功能還存在爭議。最近來自美國凱斯西儲大學的華人科學家Wen-Cheng Xiong等人發現了YAP在調節骨穩態方面的新機制。相關研究結果發表在國際學術期刊Bone Research上。
在這項研究中，研究人員提出證據發現YAP存在促進骨生成并抑制脂肪生成的功能，因此能夠維持骨穩態平衡。由于YAP在成骨細胞譜系中特異性表達，因此研究人員在小鼠的成骨細胞譜系中條件敲除YAP，發現YAP的缺失會抑制細胞增殖和成骨細胞分化，并增強脂肪細胞生成，導致骨小梁骨質流失。
【4】Science：新研究破解Wnt信號特異性之謎
doi：10.1126/science.aat1178
在一項新的研究中，在比利時布魯塞爾自由大學研究員Benoit Vanhollebeke的領導下，研究人員解決了與Wnt信號特異性相關的一個重要的細胞信號轉導謎團，相關研究結果發表在Science雜志上。
Wnt是一種古老的信號通路，它的進化似乎可追溯到多細胞動物的出現。它在細胞間通信中起著關鍵作用，并控制著胚胎發育和組織穩態的幾個方面。當功能失調時，Wnt信號可能是許多疾病（特別是幾種癌癥）的起源。鑒于這個信號通路有10個受體和19個配體，而且這些受體和配體相互識別，因此這個信號通路的復雜性似乎是令人眼花繚亂的。脊椎動物細胞如何設法解釋它們遇到的許多Wnt信號并觸發足夠強的反應？這種解釋機制正是這些研究人員剛剛發現的。
【5】PNAS：研究發現促進經典Wnt信號受體復合體形成的重要分子
doi：10.1073/pnas.1721321115
Wnt/β-catenin信號能夠控制發育、干細胞維持以及通過調節細胞增殖和命運決定影響成體組織的穩態平衡，該信號通路發生失調與癌癥有很強的相關性。Wnt與細胞表面的受體Frizzled（FZD）和LRP6結合啟動信號級聯效應，引起Wnt靶基因的轉錄。
之前有研究表明在Wnt與受體結合后，Wnt受體會組裝成稱為信號小體的大型復合體，為與下游效應蛋白發生相互作用提供平臺。但到目前為止這些信號小體的組裝和調控過程還沒有得到很好的了解，主要是缺少分析其組成成分的工具。
【6】Science：Wnt信號維持著少量2型肺泡細胞的干細胞身份
doi：10.1126/science.aam6603
作為肺部的呼吸單元，肺泡是由單層上皮細胞構成的微小的半球狀囊泡。氧氣通過肺泡進入血液循環。肺泡內壁上存在著兩種類型的上皮細胞：鱗狀1型肺泡細胞（AT1細胞）和骰狀2型肺泡細胞(AT2細胞)，其中AT1介導氣體交換，AT2細胞分泌表面活性物質。不過，少量的AT2細胞可作為肺泡干細胞（alveolar stem cell）發揮功能。
在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現在小鼠肺部的特定壁龕（niche， 也譯作微環境）中分布的罕見AT2細胞亞群（下稱肺泡干細胞）具有干細胞/祖細胞功能，它們在小鼠成年期間能夠更新肺泡上皮。這些肺泡干細胞表達Wnt靶標基因Axin2，而且很多肺泡干細胞位于表達Wnt5a和其他的Wnt基因的單個成纖維細胞（作為肺泡干細胞的信號轉導壁龕發揮作用，給肺泡干細胞提供Wnt信號）附近。肺泡干細胞發生間歇性分裂，能夠自我更新，而且當它們離開這個壁龕時產生失去Wnt活性的AT1細胞。維持經典Wnt信號可阻斷肺泡干細胞經分裂后產生的子細胞轉分化為AT1細胞，然而缺失Wnt信號則會促進這種轉分化。
【7】J Hepatol：AXIN失活突變誘導肝細胞癌并不依賴經典Wnt信號通路
doi：10.1016/j.jhep.2017.12.018
Wnt/β-catenin信號途徑是肝細胞癌中最容易發生失調的信號途徑。AXIN1是對Wnt/β-catenin信號途徑進行負調控的一個重要調控因子，在大約10%的肝細胞癌中能夠觀察到AXIN1發生失活突變。全基因組研究通常將攜帶AXIN1突變和CTNNB1突變的腫瘤歸為Wnt/β-catenin轉錄調控網絡發生激活的一類，但是有研究表明因CTNNB1激活突變而發生的腫瘤在組織學特征、預后以及基因表達特征方面都與AXIN1失活突變的腫瘤存在不同。為了揭示CTNNB1突變、AXIN1突變和Wnt/β-catenin激活水平與肝細胞癌發生的關系，來自法國的研究人員進行了相關研究，并將研究結果發表在國際學術期刊Journal of Hepatology上。
在這項研究中，研究人員對兩個獨立的人類肝細胞癌數據集進行了β-catenin靶基因表達分析，還通過基因工程小鼠模型模擬Axin1失活引起的腫瘤發生過程并對腫瘤的基因表達進行了分析。研究人員根據基因表達情況將β-catenin靶基因的激活程度分為強、弱和非激活三種，分析結果表明超過80%的CTNNB1突變腫瘤存在β-catenin靶基因的強或者弱激活，而大多數AXIN1突變腫瘤（超過70%）屬于非激活組。
【8】Nat Commun：新型WNT抑制劑有望清除癌癥干細胞用于結直腸癌治療
doi：10.1038/NCOMMS12586
近日，包括日本國家癌癥中心在內的多家科研機構聯合發表文章，宣布開發出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌癥干細胞發育的一條關鍵途徑，這種抑制劑的出現或為藥物難治性結直腸癌病人提供新的治療選擇。
結直腸癌是導致癌癥死亡的一個重要原因，全世界每年有大約70萬人死于該病。超過90%的結直腸癌攜帶Wnt信號途徑的體細胞突變，比如APC腫瘤抑制基因，導致Wnt信號途徑的持續性激活。這反過來導致癌癥干細胞的產生，癌癥干細胞是腫瘤抵抗傳統化療的一個本質性因素。因此阻斷Wnt信號途徑的治療方法可能是清除癌癥干細胞治愈該疾病的關鍵。盡管已經獲得了許多研發數據，但是至今仍然沒有Wnt抑制藥物可以用于臨床實踐。
【9】Nature： 腫瘤免疫治療新靶點：Wnt/beta-catenin
doi：10.1038/nature14404
近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自芝加哥大學的研究人員通過研究發現，黑色素瘤細胞可以通過產生大量的beta-catenin，從而將它們自己與免疫系統的抗癌前線武器－T細胞屏蔽。他們還發現了，beta-catenin是如何阻止T細胞浸潤到腫瘤細胞，從而減弱免疫治療效果的。最后，研究人員們提出建議，該如何繞開這個障礙。
黑色素瘤的治療在研發出了免疫療法之后，有了革命性的改觀。這些治療策略包括阻斷激活T細胞上的免疫抑制受體，例如，利用抗CTLA-4，PD-1和PD-L1的單 抗。然而，僅僅一部分的患者對這些治療有效，他們常常是在治療前，已經存在有T細胞的抗腫瘤反應，因為在腫瘤的微環境中可以檢測到CD8T細胞的浸潤。而沒有T細胞浸潤的黑色素瘤患者，常常是對免疫療法抵抗耐藥的。
【10】Stem Cell Rep：抑制Wnt路徑可增強將成體細胞重編程為誘導多能干細胞的效率
doi：10.1016/j.stemcr.2014.04.001
近日，刊登在國際雜志Stem Cell Rep上的一篇研究論文中，來自巴塞羅那基因調控中心的研究人員通過研究為揭示細胞的重編程機理以及細胞重編程的效率又邁進了一步，研究者發現，Wnt信號路徑在將成體細胞轉化為誘導多能干細胞（ips）的過程中扮演著重要角色。
研究者Francesco Aulicino表示，一般來講，轉錄因子可以增加或者降低細胞重編程的過程，這項研究中我們通過抑制Wnt信號路徑增強了細胞重編程的效率；Wnt信號路徑參與了細胞中一系列的生化反應，如果青蛙或者蜥蜴機體四肢受損，這些細胞中的生化反應就會促進其受損的四肢再生。盡管一般來講人類和哺乳動物類并不具有機體再生的能力，但是Wnt信號路徑在胚胎發育以及細胞融合過程中參與了許多反應過程。
