質譜儀江湖風云錄（一）

　　如果說近幾年什么類型的儀器最火，多數人都會選擇與生命科學相關的儀器。這話不假，而其中質譜儀更是在我國發展最快的一類儀器。面對著這塊誘人的“大蛋糕”，難怪各大廠商都“磨刀霍霍”，不遺余力地推廣自己的技術與產品。質譜儀江湖，早已風起云涌！

基礎篇：什么是質譜？

　　質譜（Mass Spectrometry）是將被測物質離子化，按離子的質荷比（m/z）分離，測量各種離子譜峰的強度而實現分析目的的一種分析方法。

　　質譜儀一般由五部分組成：

　　1. 進樣系統——按電離方式的需要，將樣品送入離子源的適當部位；

　　2. 離子源——用來使樣品分子電離生成離子，并使生成的離子會聚成有一定能量和幾何形狀的離子束；

　　3. 質量分析器——利用電磁場（包括磁場、磁場和電場的組合、高頻電場、和高頻脈沖電場等）的作用將來自離子源的離子束中不同質荷比的離子按空間位置，時間先后或運動軌道穩定與否等形式進行分離；

　　4. 檢測器——用來接受、檢測和記錄被分離后的離子信號；

　　5. 數據處理系統。

圖1.質譜儀的構造

　　質譜儀的兩大核心技術就是離子源和質量分析器。對于氣相質譜（GC/MS)，人們一般選擇電子轟擊電離源（EI），而電噴霧電離源（ESI）則是多數液相質譜儀（LC/MS)的配置。還有基質輔助激光解析電離源（MALDI）被人們較多提及，這類離子源在生物領域有一定的應用。值得一提的是，由ESI 衍生發展而來，實現了不依賴于液相分離、直接樣品離子化功能的大氣壓電離源（API），一直有科學家對其進行研究，并已發展出DART 源、DESI源等新型離子源。

　　對于質量分析器，最基礎的有四極桿分析器（Quadrupole） 、時間飛行分析器（TOF）和離子阱分析器（Ion Trap），而質譜串聯技術的發展使人們嘗試將這些質量分析器進行“混搭”，實現多優點的集中化，三重四極桿分析器、四極桿飛行時間分析器（Q-TOF）、Orbitrap等技術相繼出現、發展。這里，還有一類Deluxe 級的質量分析器——傅里葉變換分析器（FTICR），可以一提。

　　一般來講，四極桿分析器在對單一離子進行檢測時有著極高的靈敏度，是定量分析中的極好手段；而離子阱分析器、飛行時間分析器及傅里葉變換分析器在全掃描下有著很高的靈敏度，適合于定性分析。同時，離子阱分析器有著時間串聯功能（MSn），飛行時間分析器及傅里葉變換分析器較之前兩類分析器有著很高的分辨率。而串聯質譜技術則將這些優點集于一身，是各大廠商的角力點，不容有失。

武學篇：技術修煉是王道

　　GC/MS，這是位低調的“大款”

　　質譜儀市場上，GC/MS 往往沒有LC/MS 那樣耀眼，這類儀器，似乎永遠是一成不變的EI 源、單級四極桿分析器，給人一種“日暮西山”的感覺。然而，GC/MS 在中國市場是體量最大的一類質譜儀，廣泛應用在環境監測、食品檢驗、石化等領域，近幾年的銷售額也在前三的位置，實在是一位低調的“大款”。

圖2. GC/MS 在我國有著很大的市場基數

　　Agilent 在GC/MS 領域絕對是大佬級地位，每年占據極高的市場份額（50%-80%之間吧）。GC-MS這個領域是得氣相者得天下，誰讓安家氣相如此任性？誰讓GC-MS的MS部分和氣相連接得這樣緊密？2014 年6 月，Agilent 推出7010 三重四極桿GC/MS 系統，將該類質譜儀的靈敏度首次提升到阿克級，無疑給業界投下了一顆重磅炸彈。據該產品的介紹說明，靈敏度的大幅提升主要歸功于全新的高效EI 源——可以產生比目前EI 源多20 倍的離子，實現了對定量下限低一個數量級的優化。

       按照得氣相者得天下的理論，島津的GC-MS那也是賣遍中國，2010系列的GC-MS不僅出貨高，性能指標“杠杠滴”，而且還不斷推出新的小品種，如GPC凈化GC-MS一體機，二維氣相-質譜等，不斷精耕細作。由于80X0系列液質三重四極桿的大獲成功，島津也順手推出了自家的8030 GC-MS/MS，步步緊跟市場，并主打“超快速”。

　　Thermo Fisher 在2014 年推出的新品ISQ LT 單級四極桿GC/MS，引入真空鎖裝置，實現了離子源的不卸真空切換，滿足了關注高通量、高靈敏度和永不停歇的實驗室的需求。其實，賽默飛的氣相是Cala Erba的老底子，真心不錯，除了ISQ四極桿GC-MS，還有ITQ離子阱GC-MSn等；但賽默飛太多的種類、太多的創新沖動、太多的高端，致使其GC-MS一直被本公司冷落。這不，賽默飛 在2014 年還是大力宣傳自家的三重四極桿GC/MS——TSQ 8000 Evo，主打新型快速碰撞池技術和獨特的智慧軟件工具TraceFinder，使技術效率提高了三倍，解決了對高靈敏度、高選擇性和高通量的多農殘分析方法的需求。

圖3. Thermo Fisher 公司的真空鎖技術

　　GC/MS 也是我國廠商熱衷的一塊市場，生產廠家包括：東西、普析、天瑞、聚光（離子阱GC-MS）等，還有一家收購了SCION的中國品牌天美；當我國完全掌握這方面的技術后，單級四極桿GC/MS 售價將會進一步下探至30 萬元人民幣左右，這也是眾多國際大廠商在單級四極桿GC/MS市場上“偃旗息鼓”的原因，回報不高了唄。因此，國外廠商已把目光聚焦到三重四極桿GC/MS 上，并積極呼吁全球及我國標準的改變——由單級四極桿GC/MS 邁向三重四極桿GC/MS。我國廠商若不能對此趨勢做好準備，屆時將會在與國外廠商的交鋒中喪失先機。

　　這里還可以提一下Agilent 的7200 Q-TOF GC/MS，以及PerkinElmer公司的Axion iQT GC-MS/MS，兩家都將Q-TOF 引入氣相質譜儀中，在被三重四極桿強調強調的定量之外，提供了更好的定性能力，在提供精確質量信息的基礎上，還可進行一系列化合物的結構確認，實在是氣相質譜中的“貴族”產品。兩家都主打：同時定量和定性，在儀器方面，7200仍然得益于Agilent氣相色譜的傳承，但在整套儀器的集成度和創新性方面，Axion Ion顯得更用心、更有誠意。

　　三重四極桿LC/MS——“得之，可安天下”

　　毫無疑問，三重四極桿LC/MS 一直是各大廠商在質譜儀市場上的必爭之地，不管是制藥、食品安全、臨床還是蛋白質組學的定量分析，都要用三重四極桿。近幾年，無論是全球市場還是我國市場，三重四極桿LC/MS 的銷售額一直在前兩位，且增長勢頭絲毫不遜于標榜著各類新技術的高端質譜儀，在這個拼“顏值”的年代，著實不易。可以說，誰能在三重四極桿領域取得優勢，就有了“問鼎天下”的可能。

　　如果把三重四極桿的市場格局做個比喻，那么很像時下火熱的智能手機領域。SCIEX多年來穩扎穩打、步步為營，在三重四極桿LC/MS 領域一直處于領先地位。之后當推Waters，該公司強大的色譜分離技術使其在質譜儀競爭中開始就比別人早了一步，在制藥、環境、食品等應用領域也積累了長期的應用為先的口碑。其余大廠商如安捷倫、賽默飛、島津、Bruker等也緊跟“潮流”，紛紛推出了自家的三重四極桿LC/MS，型號更是五花八門，銷量更是節節攀升，真應了那句“站在風口，豬也會飛”。我國的廠商也在努力擠入三重四極桿市場，像中國的普析通用、天瑞儀器、聚光科技，都在進行相關技術的研發。

　　2014ASMS 展上，SCIEX 推出了全新的Triple Quad? 3500 質譜系統。該系統仍舊采用SCIEX家賴以成名的TurboV?離子源和Curtain Gas? 接口技術，并在掃描速度、靈敏度、工作通量上進行了提升。很多人認為這款新產品“并無太多亮點可言”，可對于在三重四極桿市場上摸爬滾打了多年的SCIEX，早已把該領域的客戶需求琢磨透了——“作為質譜行業的領導者，我們開發的Triple Quad? 3500 系統將成為所有技術水平和不同預算經費的實驗室獲得成功的最好分析技術。”看見沒有，“老大”提到了兩點：所有技術水平，不同預算經費。這其實暗示了我們三重四極桿LC/MS 的發展趨勢：一是為用戶提供更簡便易用的操作，使不同技術水平的操作者都能使用；二是打造超長產品線，涵蓋各種價位，滿足不同預算經費者的需求。從另一個角度看，“老大”也是害怕得很，三重四極桿LC-MS/MS的市場已經競爭白熱化了，再不放下身段不行了啊。

　　同期，Waters 為我們帶來一款讓人眼前一亮的新品，Xevo TQ-S micro 質譜儀——“全球最小的超高性能串聯四極桿質譜儀”。憑借全新的Xtended Dynamic Range?技術，XevoTQ-S micro 質譜儀實現了可達到六個數量級的線性動態范圍，對于各種分析物濃度差異較大的樣品的化合物定量分析十分重要。新型Xcelerated Ion Transfer? (XIT)技術讓儀器能夠以高達500 MRM/秒的速度進行采集，而且不會顯著降低峰強度，這是很多其它串聯四極桿儀器無法做到的。更為重要的是，這款全球最小的三重四極桿LC/MS 無疑表明了該類產品的另一大趨勢：緊湊小型化。在2014ASMS 展上，Waters 還推出了ionKey/MS 系統，將UPLC分離物理集成到質譜儀中，從而顯著提高了靈敏度，讓科研人員能夠實現無與倫比的化合物分離和檢測。

圖4. Waters 公司Xevo TQ-S micro 質譜儀

         安捷倫在ASMS 2014發布新型6495 三重四極桿液質系統，不僅進一步豐富了安捷倫6400的產品線，而且完全集成了1200 UHPLC系列的總控制性能，是專為實驗室常規分析、生命科學和最具挑戰性的食品、環境領域的定量分析而設計的。

安捷倫 6495 三重四極桿LC-MS/MS

　　Thermo Fisher 的新款三重四極桿質譜儀TSQ Quantiva，采用了全新的主動離子管控技術(Active Ion Management，AIM)，優化離子生成及從離子源至檢測器的傳輸，極大程度上減小了從離子源到檢測器之間的噪聲，提高了靈敏度。之前對血漿中70ag 的維拉帕米的檢測結果并不理想，而在AIM 技術的幫助下，新款儀器可出色完成。

圖5. 主動離子管控技術(Active Ion Management，AIM)

　　與TSQ Quantiva 一同推出的還有TSQ Endura 三重四極桿質譜儀，該產品主打不間斷運行功能，適用于實驗室人員日復一日不間斷的進項常規實驗室分析。

　　島津公司在2014 年也推出了新品三重四極桿液相色譜質譜聯用儀LCMS-8040，主打功能“超快速”，結合島津的UFsweeper 碰撞池技術，高精四極桿性能和獨特的高壓電源技術，可以進行超快的MRM 離子對采集，最高達555MRM/sec。除此之外，LCMS-8040 具有最快15ms 的正負極性切換能力，快速的自動流動注射分析，僅需數分鐘即可完成。至此，既SCIEX推出的X500系列、安捷倫的6400系列后，島津也推出了80X0系列的全套三重四極桿液質產品線。

       總體來看，三重四極桿LC-MS/MS近年來的發展趨勢不是“越來越高端”，而是“越來越簡單”，要普及到更多的用戶中去。

　　“我有顏值我任性”，看各大廠商如何炫技術

　　故事得從SCIEX 家的Qtrap 說起。想當年，在各大廠商“磨破嘴皮”推銷自家的三重四極桿LC/MS 時，一款“完美結合三重四極桿技術與線性加速離子阱技術”、“同時滿足定量與定性分析需求”的Qtrap 質譜儀席卷了市場，讓眾多用戶紛紛為它掏腰包，不惜多花些錢。自那之后，各大廠商就展開了“秀技術大戰”，你有Qtrap，我有LTQ；2005年推出的第6種分析器Orbitrap就更是巨大的創新；為了應對Orbitrap，SCIEX、Waters、Agilent、Bruker等Q-TOF廠家全面升級，島津的IT-TOF也跟著湊份子， 高端市場被越炒越熱，有人定義“三位一體”的TripleTOF，水家安家熱捧增加一個維度分離的“離子遷移/離子淌度”……真是“亂花漸欲迷人眼”，需要各位買家格外留心。

　　說到質譜儀的新技術，Thermo Fisher（TMO）的Orbitrap 技術，不可不提。媲美FTICR-LC/MS 的性能，綜合FTICR、TOF 和離子阱的優點，不需要超導，價格及維護成本較之卻有下降的Orbitrap-LC/MS 是Thermo Fisher 公司發明的新型質譜儀。握有Orbitrap 技術，TMO 可謂是拿到了未來質譜儀市場的“一張船票”。

　　2013 年，TMO 推出了新型旗艦產品Orbitrap Fusion Tribrid LC/MS，該系統集成四極桿、Orbitrap 和線性離子阱三種質量分析器于一身，又是一個“三位一體”。Orbitrap Fusion 質譜儀之所以能夠同時實現三種質量分析器處于工作狀態，主要歸功于動態掃描管理(Dynamic Scan Management，DSM)技術，其工作流程是：離子在離子傳輸多極桿聚焦之后進入到Orbitrap 進行全掃描，得到一張一級高分辨全掃描譜圖；在Orbitrap 進行離子掃描的同時，四極桿則開始選擇第一個母離子，該母離子進入到離子阱中裂解進行二級質譜掃描；在離子阱進行第一個母離子裂解和掃描的同時，四極桿便又開始選擇第二個母離子，這樣依次循環進行選擇，最后同時得到一張全掃描高分辨一級譜圖，以及數張低分辨離子阱MSMS 譜圖。從中我們可以想象，Orbitrap Fusion Tribrid 的出現，將會幫助用戶開發出更多的研究流程。

圖6. Orbitrap Fusion 離子路徑

　　TMO 在2014 年上半年還推出了Q Exactive HF 液質聯用系統，其基本定位是該公司的經典產品Q Exactive 液質聯用系統的升級版。在原有系統的基礎上采用超高場Orbitrap 技術，使掃描速度提升了50%，而分析質量保持不變。在2014年年底TMO還不過癮，推出了Q Exactive HF的“弟弟” Q Exactive Focus，這是要把QE技術進行到底的節奏啊。

　　Sciex 一直是玩概念，秀技術的高手。2014 年它也沒閑著，推出一款TripleTOF 6600質譜儀，試圖在傳統Q-TOF 質譜儀與Orbitrap 質譜儀角力日趨力竭的時候，開辟全新戰場。TripleTOF 主打SWATH? 2.0 采集技術，該技術也得到了大牛Ruedi Aebersold 的支持。SWATH? 2.0 具有靶向定量技術能力，特異性和重現性高，同時，定量蛋白的數量是傳統靶向定量技術的30 倍。相比前代系統，TripleTOF 6600 更在以下幾方面獲得了提升：Q1 質量范圍擴大近一倍、線性動態范圍提高一個數量級、可多分析90%的肽段、最多的SWATH 采集窗口。同時該系統也加入了SelexION?離子淌度差分分離質譜技術，提供了更多一維的選擇。

圖7. TripleTOF 卓越的靶向定量技術

　　對于增加一維度的分離理念，Waters 也早于2009年就提出了離子遷移（又叫離子淌度）概念，大捧自家擅長的分離概念，不僅在液相上強調分離，在質譜上也不斷強化“增加一維分離”的離子淌度技術，并在1995年Waters自家全球首創的Q-TOF品類上做出創新，推出了結合了高效T-Wave離子淌度技術的Synapt系列高清晰質譜，讓你獲得“三維”數據采集能力，“看得更清楚”。

圖8. Waters SynaptTM技術示意圖，圖中紅圈為在Q-TOF 技術上所加的離子遷移裝置

　　跟進離子淌度概念的還有安捷倫，該公司最新的6560 Q-TOF LC / MS 主推功能便是增加了額外的分離維度，將離子淌度分離與精確碰撞截面測量相結合，能夠在沒有同類型校準標樣的情況下揭示出復雜樣品的更多詳細信息。與Waters 一樣，Agilent 也掌握著強大的色譜分離技術，新款產品將與Agilent 1290 UHPLC 聯用，使其分離能力優于同類型競爭對手。

　　當然，江湖上從來不缺少“大巧若拙”的高手，它們不愿意只是玩概念，而是拿硬指標、硬參數來凸顯自己的優勢。Bruker 就是其中的代表，就是它前幾年推出的FTICR-MS，放在今日，性能都是“杠杠的”，絕對奢侈級的享受。該公司2014 年推出的Impact II Q-TOF LC/MS就是以“超高分辨率”和“全靈敏度分辨率”作為與其他產品競爭的賣點。Impact II 具有業內領先的高于50000 全靈敏度分辨率（FSR），50Gbit/s 采樣速度，在UHPLC 速度下大于5個數量級的動態范圍；其超高的分辨能力，在LC 采集速度下，分辨率將提升50%。同時，該產品具有更寬和更靈敏的離子傳輸范圍，從小分子到完整蛋白都能獲得極高的準確度。試想，在眾多廠商炫技術、搞得我們眼花繚亂的時候，這樣實在比拼性能的廠家，也不會在這個市場上被用戶拋棄。

　　基礎的技術，簡約而不簡單

　　有人說，絕頂高手不是看他有沒有絕世的武學秘籍，而是看他能不能把最基本的功夫使得出神入化。誠然，質譜儀江湖充滿了各種高端的“絕世武功”，但若忽視了那些簡約而不簡單的“基本功”，不免少了一方天地。

　　離子阱LC/MS 近幾年一直受到各種高端質譜儀的沖擊。其實，若需要簡單的甚至更多級的串聯功能做低分辨率的定性以及基礎的定量，買臺離子阱真心不錯，啥都能做，用起來好用也不壞啊。不過，它的尷尬在于：如果做定量尤其是高通量寬動態范圍的定量，不行，很多標準里都沒寫；如果做定性，大學分析中心、一般藥物研發機構可配，指望它發高水平文章，現在已經沒戲了，高水平文章常常拼的是高端儀器啊。現在聚光的便攜質譜Mars-400、Torion、Labtech代理的GRIFFIN 460，還算給離子阱一條活路，因為它可以做的很小，基本的分析性能也不錯，對外界環境的要求不苛刻。

　　單級四極桿LC/MS 的市場已經好長時間不見聲響了，主要是入門級三重四極桿LC-MS/MS的價格早就跌破了15 萬美元。那么，第一次發起“更便宜、更小型”單級LC-MS 沖擊的是Advion，現在再次發起猛攻的是Waters 的QDa，那么Agilent、島津的5 萬美元的LC-MS 也不遠了。搞有機合成的人？全都可以買一臺來啊。

　　欲知更多詳情，請繼續關注“質譜儀江湖風云錄（二）”，將為您呈上“門派篇：主要廠商及特色產品”、“質譜儀江湖，下一個傳奇在何處？”等精彩內容……