費城染色體陰性急性髓系白血病復發后出現費城染色體病例報告
費城染色體由9號和22號染色體易位形成特 征性Ph染色體和具有酪氨酸激酶活性的 BCR - ABL融合蛋白,是慢性粒細胞白血病的重要細胞 遺傳學標志?此外,Ph染色體也常見于高危急性 淋巴細胞白血病?急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者出現Ph染色體臨床上十分罕 見,檢出率僅約0.5%~3.0%〔1-3〕?Ph陽性 AML 發生率較低,緩解率低,預后差?Ph陰性 AML復 發為Ph陽性 AML極為罕見,國內尚未發現相關 報道?現總結報道1例Ph陰性 AML繼發性出現 Ph染色體的患者,以期提高對本病的認識?
1 病例資料
患者,男,66歲?2015年9月因“發熱?乏力20 余天”就診于當地醫院,查血常規示:白細胞1.3× 10 9/L,紅細胞2.09×1012/L,血紅蛋白69g/L,血 小板54×10 9/L?骨髓像:骨髓有核細胞增生活躍, 原幼單占37%?流式細胞術免疫分型:早期髓系細 胞占31.92%,表達 CD117,CD33,CD34,CD123, HLA-DR,CD64,CD38,CD13,MPO,部 分 表 達 CD15?二代測序技術檢測 AML 42種相關基因突變(DNA)未發現存在基因突變?PCR檢測白血病 30 種 融 合 基 因 (包 括 BCR-ABL190 和 BCR - ABL210)均陰性?染色體核型:47,XY,+8[10]? 確診為急性單核細胞白血病?2015年10月4日給 予DA方案化療后達到完全緩解?2015 - 11-2016 - 10相繼給予 DA?AA?AA?MA?MD-Ara -C方案鞏 固5個周期,期間復查骨穿原幼單均小于5%,流式 細胞術檢測微小殘留白血病(MRD)異常髓系細胞 波動于0.2%左右? 2016年12月30日復查骨髓像:骨髓有核細胞 增生明顯活躍,原幼單占6.5%?MRD:原始?幼稚 髓細胞占10.1%,免疫表型為 CD34(+),CD117 (+),CD33(+),HLA-DR(+),CD13(+),CD36 (-),CD64(-),CD14(-),CD56(-)?疾病復 發,再次給予2個周期 DA 方案誘導治療,均未達 完全 緩 解?2017 - 04-2017 - 11 相 繼 給 予 IA? DCAG?HA?DCAG?DCHG方案化療,期間多次復 查骨髓像原始細胞波動于6.0%~13.5%,流式細 胞術檢測 MRD異常髓系細胞波動于3%~10%? 2017年12月復查骨髓像:原幼單占16%,流式細 胞術檢測 MRD異常髓系細胞占26.7%? 2018年1月因肺部感染入我院,體檢:淺表淋 巴結未觸及腫大,胸骨無壓痛,雙肺可聞及濕啰音, 肝脾肋緣下未觸及?血常規:白細胞23.15×10 9/ L,紅細胞3.58×1012/L,血紅蛋白104g/L,血小板334×10 9/L?骨髓像:骨髓有核細胞增生活躍, 原始單核細胞占12.2%,幼稚單核細胞占5.6%? 流式細胞術檢測 MRD:異常髓系細胞占37.08%, 免疫表型:CD34(+)CD117(+)CD13(+)CD56 (-)HLA-DR(+)CD15(-)CD14(-)CD64(-) CD19(-)CD7( part+)CD45(dim+)?二代測序 技術檢測 AML 42種相關基因突變(DNA)未發現 存在基因突變?白血病相關融合基因篩查定性檢 測(43項):BCR-ABL190陽性?PCR 檢測 BCR - ABL190示:ABL 9.93×10 5 拷貝/ml;BCR-ABL 190 5.82 × 10 4 拷 貝/ml;BCR-ABL190/ABL 58.61%;PCR檢測BCR-ABL210示:ABL 1.57× 10 5 拷貝/ml;BCR-ABL210低于最低檢出極限拷 貝/ml;BCR-ABL210/ABL低于最低檢出極限;IS 低于最低檢測下限?熒光原位雜交(FISH)檢測 t( 9;22)BCR-ABL陽性[142/200]?染色體核型分 析:47,XY,+8, t( 9;22)( q34; q11)[10]?診斷為 復發難治性 AML伴BCR-ABL?給予羥基脲降低 白細胞?堿化尿液及抗感染治療,肺部感染好轉后, 給予伊馬替尼400mg qd口服? 2018年2月22日復查骨髓像:骨髓有核細胞 增生活躍,原始單核細胞 5.8%,幼稚單核細胞 6.6%?流式細胞術檢測 MRD:異常髓系原始細胞 占32.04%?融合基因檢測到BCR-ABL190/ABL 為21.90%?患者 MRD較上療程下降,未出現發 熱等感染癥狀,繼續給予伊馬替尼400 mg qd口 服,同時給予來那度胺?聯合人重組干擾素α - 1b?白 細胞介素-2調節免疫治療,2018年4月因肺部感 染死亡?
2 討論
Ph染色體是一種常見的細胞遺傳學異常,可 見于多數慢性粒細胞白血病?部分急性淋巴細胞白 血病及少數 AML?t( 9;22)累及9q34上 BCR 原 癌基因和22q11上 ABL原癌基因,形成BCR-ABL 融合基因,編碼具有酪氨酸激酶活性的蛋白〔 4〕? 2016年 WHO將Ph陽性 AML作為 AML一個新 的亞型:沒有慢性粒細胞白血病慢性期和加速期病 史,初診時FAB分型為 AML,流式細胞術未檢測 淋系抗原表達,細胞遺傳學和分子生物學檢測到 Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因〔5-6〕?Ph陽 性 AML主要發生在 AML伴 NPM1突變?核心結 合因子相關性急性髓系白血病(CBF-AML)和伴有 骨髓增生異常的AML〔 7〕?Ph陰性AML患者遠期 出現Ph染色體在 AML患者中不到0.1%〔 8〕,傾向 于發生在CBF-AML中〔9-10〕? Shah等〔10〕發現Ph陰性 AML進展為Ph陽性 AML的患者,Ph染色體發生在初診后的10~53 個月,一般處于第1次復發?第2次復發或者疾病 終末期?Chen等〔11〕報道了3例遠期出現Ph染色體的 AML患者,發現遠期出現的 Ph染色體更傾 向于發生在疾病進展和復發時?多數患者復發時 除Ph染色體外還伴有其他染色體異常?
本例患者 Ph染色體發生在遠期復發時,提醒我們在治療 AML緩解后多次復發時要考慮繼發性克隆的 出現? 本例患者在出現 Ph染色體后檢測到 BCR - ABL190克隆表達,Shah等〔10〕報道的11例 Ph陰 性 AML 進展為 Ph陽性 AML 的患者均檢測到 BCR-ABL190,僅1例 MDS轉化的AML患者同時 檢測到BCR-ABL190和BCR-ABL210?結合本例 及相關報道,我們可以總結出 AML遠期出現 Ph 染色體BCR-ABL190克隆較BCR-ABL210更為常 見〔10-12〕? AML患者復發后出現Ph染色體,目前認為有 3種可能的解釋,一是在初診時 Ph陽性細胞已經 存在,由于處于有絲分裂中期的細胞或者Ph陽性 細胞數量過低,現有的技術未能檢測到,長期化療 使患者體內的Ph陰性克隆逐漸減少,而Ph陽性克 隆在選擇性壓力下逐漸增殖并被篩選出來;二是目 前認為 AML來自兩類突變的組合效應,即白血病 的發生包括Ⅰ類突變(例如BCR-ABL?FLT3 - ITD? c -KIT等)引起的造血干細胞的增殖或存活優勢; Ⅱ類突變(例如PML-RARa?AML-ETO?MLL等) 引起的抑制造血分化和細胞凋亡?遠期出現的Ph 染色體可能進一步說明 AML的多步發病和多重 打擊機制〔 7,13〕;三是由于遺傳物質不穩定,化療引 起的 DNA 損傷導致疾病進展過程中出現克隆進 化〔10,12〕? 目前認為 Ph陽性 AML總體預后不佳,此類 疾病對蒽環類及阿糖胞苷的化療反應差?緩解率 低?生存期短〔 8〕?Neuendorff等〔 7〕總結了7例接受 復發難治性 AML伴BCR-ABL患者接受酪氨酸激 酶抑制劑(TKI)類治療的預后,發現有3例患者獲 得了Ph陽性克隆的清除?TKI類能特異性抑制 BCR-ABL表達,阻斷細胞信號轉導?抑制 BCR - ABL陽性細胞增殖,并誘導細胞凋亡?TKI類作 為一線方案及挽救治療方案可使Ph陽性 AML獲 得良好的療效,誘導化療完全緩解后應用 TKI類 進行維持治療,可獲得10~19個月的完全緩解〔14〕? 早期應用 TKI聯合化療,完全緩解后盡早行異基 因造血干細胞移植,可有效改善預后〔15-17〕?目前 還需要進一步研究和積累病例來研究 TKI治療遠 期出現的Ph陽性 AML患者的療效?
參考文獻略。