賴良學課題組JBC發表細胞轉分化研究新突破

　　來自中科院廣州生物醫藥與健康研究院的研究人員，成功地將人類成纖維細胞直接轉分化成為了神經元限制性前體細胞(Neuronal Restricted Progenitor，NRP)，這一研究成果在線發表在2014年1月2日的《生物化學雜志》(JBC)上。

　　領導這一研究的是廣州生物醫藥與健康研究院的賴良學(Liangxue Lai)研究員。其主要研究方向為人和動物胚胎干細胞的分離培養、轉基因動物的建立、動物克隆及人類治療性克隆。

　　重編程研究是近年來干細胞與再生醫學領域中里程碑式的研究突破，打破了人胚胎干細胞研究帶來的倫理桎梏，為再生醫學臨床應用帶來了一片新天地，但誘導性多能干細胞(iPS細胞)制作過程繁瑣，重編程效率偏低，且仍需如同胚胎干細胞一樣，經過步步誘導分化而獲得目的細胞，最關鍵的是，目的細胞的安全性問題，仍亟待解決。因此人們也在思考設法繞過這個多潛能階段。直接轉分化是指在一定條件下，將某一種成體終末分化細胞特定地轉化為其他種類的終末分化細胞，且不經過多能性細胞階段，又被稱為譜系轉換。直接轉分化技術的出現翻開了再生醫學的嶄新一頁。

　　在以往的研究中，科學家們采用不同的轉錄因子組合曾成功地將小鼠和人類成纖維細胞直接誘導為終末分化的神經元。但當他們將這些誘導神經元(iNS)移植到宿主體內時，發現由于iNS具有有限的增殖能力，只有少數的細胞能夠存活及發揮功能。因此，iN的移植治療效果并不理想。當前的許多研究都將焦點放在用成纖維細胞生成多譜系神經干細胞(NSCs)或神經祖細胞(NPs)上。NSCs或NPs可分化為神經元和膠質細胞這兩種神經系統的主要細胞類型。然而，研究顯示移植后NSCs更有可能分化為膠質細胞而非功能性的神經元，這不利于應用到神經元替換療法中治療神經退行性疾病。

　　在神經發生過程中，另一種叫做神經元限制性前體細胞(NRP，也叫做神經母細胞)的主要細胞類型能夠增殖和遷移形成神經元，并且它不會轉變為膠質細胞和其他的細胞類型。當注射到腦室下區(SVZ)時，NRPs能夠廣泛遷移并整合到大腦的不同區域，分化成各種神經元亞型，促成大腦可塑性及修復。然而，采用傳統的方法從正常神經組織中獲得良好純化的細胞是一件困難且繁瑣的事情，因而無法獲得用于臨床和商業用途的足夠細胞。

　　在這篇新文章中，研究人員嘗試建立了一種直接將人類胚胎成纖維細胞轉化為人類誘導神經元限制性前體細胞(hiNRPs)的方法。通過采用三種因子 Sox2、c-Myc和Brn2(或Brn4)，他們在11天的時間內成功地將人類胚胎成纖維細胞直接轉分化成為了人類hiNRPs。這些hiNRPs在細胞形態、多重神經元標記物表達、自我更新能力和全基因組轉錄譜等方面顯示出獨特的神經元特征。并且，這些hiNRPs能夠分化為各種終末神經元，而非膠質細胞。

　　研究人員表示，能夠利用體細胞直接生成hiNRPs，將有可能為采用細胞替換療法治療人類神經退行性疾病提供一個新的資源。