輝瑞新型Hedgehog治療急性髓性白血病（AML）

　　美國制藥巨頭輝瑞（Pfizer）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準靶向抗癌藥Daurismo（glasdegib），聯合低劑量阿糖胞苷（LD-AC）化療，一線治療新確診的2類急性髓性白血病（AML）成人患者，具體為：（1）年齡在75歲及以上的老年AML患者；（2）因同時存在其他疾病而不適合進行強化誘導化療的AML成人患者。之前，FDA已授予了Daurismo優先審查資格。

　　此次批準，使Daurismo成為首個也是唯一一個獲FDA批準治療AML的Hedgehog信號通路抑制劑，將為因年齡或其他疾病無法接受強化化療的難治性患者群體提供一個大幅改善總體生存的重要治療選擇。

　　需要指出的是，Daurismo的藥物標簽中有一個黑框警告，提示胚胎-胎兒毒性。此外，該藥尚未在嚴重腎損害或中至重度肝臟損害患者群體中進行研究。

　　Daurismo是一種口服Smoothened蛋白（SMO）抑制劑，通過抑制SMO受體從而抑制Hedgehog信號通路，該信號通路在胚胎發生過程中起著至關重要的作用。然而，在成人中，Hedgehog信號通路的異常激活被認為有助于癌癥干細胞的發育和存活，在多種類型癌癥的發生和發展中起作用，包括實體瘤和血液系統惡性腫瘤。

　　目前，輝瑞正在開展III期BRIGHT臨床項目，評估Daurismo與其他常用于治療AML的藥物聯合用藥，以探索Daurismo治療AML的全部潛力。

glasdegib的分子結構式（圖片來源：en.wikipedia.org）

　　Daurismo的獲批，是基于一項關鍵性、隨機、開放標簽、多中心、國際性II期臨床研究（BRIGHT 1003）的數據。研究中，115例新診AML患者以2:1的比例隨機分配接受Daurismo與LD-AC聯合治療或LD-AC單獨治療。接受Daurismo與LD-AC聯合治療的77例患者中，超過一半（51%，39例）為繼發性AML（因先前的血液/骨髓疾病或先前的癌癥療法發生AML）。這39例繼發性AML患者中有11例在之前接受了低甲基化劑治療，歷史數據表明，這類患者預后很差，治療方案僅限于臨床試驗或姑息治療。

　　結果顯示，與LD-AC單獨治療組相比，Daurismo與LD-AC聯合治療組總生存期顯著延長（中位OS：8.3個月 vs 4.3個月）、死亡風險顯著下降54%（HR=0.46，95%CI:0.30-0.71，單臂p=0.0002），達到了研究的主要終點。

　　研究中，Daurismo與LD-AC聯合治療組相比LD-AC治療組在治療頭90天內報告的最常見的（發生率≥20%）不良反應包括貧血（43% vs 42%）、疲勞（36% vs 32%）、出血（36% vs 42%）、發熱性中性粒細胞減少癥（31% vs 22%）、肌肉骨骼疼痛（30% vs 17%）、惡心（29% vs 12%）、水腫（30% vs 20%）、血小板減少（30% vs 27%）、呼吸困難（23% vs 24%）、食欲下降（21% vs 7%）、吞咽困難（21% vs 2%）、粘膜炎（21% vs 12%）、便秘（20% vs 12%）和皮疹（20% vs 7%）。Daurismo+LD-AC治療組最常見的（發生率≥5%）的嚴重不良反應為發熱性中性粒細胞減少（29%）、肺炎（23%）、出血（12%）、貧血（7%）和敗血癥（7%）。

　　輝瑞腫瘤學全球總裁Andy Schmeltz表示，Daurismo是輝瑞在過去14個月里獲得FDA批準治療AML的第2種藥物，該藥將為一些最難治療且治療選擇非常有限的患者提供一種新的治療方案，來改善其總體生存。特別是，Daurismo將為不能選擇強化化療的患者群體提供一種新的口服藥物，與低劑量化療聯合用藥，可提高其生存機會。