這一次，二甲雙胍抗癌解釋清楚了？

　　兩年前，巴塞爾大學Don Benjanmin研究團隊在《Science Advance》雜志上發表完了一篇文章，稱發現了降壓藥syrosingopine（昔洛舍平）可顯著增強二甲雙胍的抗腫瘤功效，引起了醫學界的廣泛熱議：原來二甲雙胍加昔洛舍平就是抗癌藥？

　　但是兩年前的研究也僅僅是一個新發現，具體作用機制還尚不清楚。

　　12月11日，該研究團隊進一步揭開了這種“藥物雞尾酒”的神秘面紗：通過打破癌細胞內NAD+的再生循環機制，進一步阻斷其能量供應，殺死癌細胞。

　　另外，此次研究中還有一個重大發現，原來以為輔助二甲雙胍抗癌的降壓藥昔洛舍平竟然是癌癥靶點MCT1/4雙重抑制劑，可引發二甲雙胍的合成致死性。

　　阻斷NAD+再生循環，引發癌細胞能量危機

　　癌癥的一個重要標志就是能量代謝從氧化磷酸化向糖酵解轉變增加。相比氧化磷酸化，糖酵解所需的葡萄糖會顯著增加，而NAD +是營養轉化為能量的關鍵。正常情況下，癌細胞內NAD+可以循環再生。

　　研究人員發現，“藥物雞尾酒”聯合抗癌的主要作用機制就在于阻斷了NAD+再生通路，致使NAD+耗竭，從而引發了癌細胞的能量危機。

　　據該研究的第一作者Don Benjamin解釋，“二甲雙胍和昔洛舍平都可以阻止NAD +的再生，但是通過兩種不同的途徑實現的。”

　　還原性輔酶I（NADH）和乳酸脫氫酶（LDH）是糖酵解所需的NAD +維持再生循環的重要物質。NADH是NAD+的還原態。LDH是一種糖酵解酶。LDH存在于機體所有組織細胞的胞質內，可以催化丙酮酸向乳酸轉化，伴有NADH向NAD+的氧化過程。

　　二甲雙胍可以直接抑制NADH，使之無法氧化為NAD+。但是，使用常規抗糖尿病劑量（μM范圍）的二甲雙胍所表現出的抗癌活性微乎其微，此前已有研究證實，在臨床前模型中表現出抗癌活性的二甲雙胍濃度在mM范圍內，這比常規抗糖尿病劑量可達到的血清二甲雙胍濃度高出整整一個數量級，無疑會對機體產生非常大的毒性。

　　阻斷NAD +再生的另一個主要途徑是通過抑制LDH的催化反應，間接降低NAD+水平。

　　那么如何抑制LDH的催化反應呢？

　　作者表示，“通過乳酸終產物抑制可以完美的解決這個問題。”由于糖酵解生成ATP的效率較低，因此癌細胞需要增加葡萄糖攝取來補償糖酵解速率。這會導致過量的乳酸產生，從而導致細胞內酸化。反過來，細胞溶質酸化還會通過抑制限速酶PFK1降低糖酵解速率。因此，癌細胞需要不斷排除乳酸和H?+以防止細胞內酸化。

　　而昔洛舍平就是通過抑制癌細胞內乳酸轉運蛋白MCT，間接阻斷NAD+的再生循環。

　　昔洛舍平對MCT1/4靶點具有雙重抑制作用

　　事實上，此前已有科學家證明，惡性腫瘤內乳酸的堆積能夠促進腫瘤的生長和轉移，而MCT是十分有價值的的癌癥靶點。

　　已知有4種乳酸轉運蛋白MCT1、MCT2、MCT3、MCT4。MCT1普遍表達并且對乳酸（3-6mM）具有高親和力。在細胞內乳酸水平低的正常條件下，它是主要的乳酸轉運蛋白。MCT2在腦、肝和腎小管中表達。MCT3在脈絡叢和視網膜中表達。MCT4通過缺氧誘導因子1α（HIF-1α）產生低氧環境進行表達。MCT4是多種癌癥預后不良的標志物。

　　由于科學界對于MCT2和MCT3的研究非常不足，MCT1/4也成為了最后的指望。此前，已有研究證明，MCT1或MCT4活性的藥理學或遺傳性消除可導致體外和體內癌細胞增殖減少。

　　但是，盡管科學家在開發泛MCT1或MCT4特異性抑制劑方面付出了相當大的努力，但是仍未有成功。迄今為止開發的唯一有效的小分子MCT抑制劑是針對MCT1的，該藥物（AZD3965）目前正處于I臨床試驗階段。而且，AZD3965對于MCT4表達無效。因此也限制其應用于MCT4過表達的腫瘤中。而降壓藥昔洛舍平對MCT1/4有雙重抑制，可想而知，其重要性。該試驗中證明昔洛舍平對于MCT4的抑制作用更加顯著，相比MACT1可高出60倍。

　　對于，國外不少權威科學網站戲稱，“這種1958年研發上市的降壓老藥syrosingopin可作為MCT1/4雙重抑制劑進行使用，這可能開啟了它的二次職業生涯——抗癌！”