這種基因突變導致1／4的人罹患癌癥，并且還助力癌癥生長

　　癌癥的發生與原癌基因的突變有關。研究表明，原癌基因例如Ras基因發生突變，會導致25%的人類癌癥的發生。

　　近日弗蘭西斯克里克研究所的Matthew Coelho博士做了相關實驗后發現，Ras基因發生突變還可以抑制免疫系統的抗癌反應。相關研究成果以題為《Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA》發表在了《Immunity》雜志上。

　　研究人員認為，具有致癌效應的Ras信號通路可以上調PD-L1的表達。相應的機制包括通過相關蛋白質的調節（TTP）來增加PD-L1 mRNA的穩定性。

　　1.PD-L1作用機理

　　PD-L1，即程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1），通常在體內只會少量表達，它們的作用是防止免疫系統攻擊健康的細胞。但腫瘤細胞也可以通過一個名為檢查抑制劑的蛋白來表達PD-L1，以此來避免遭受免疫系統的“騷擾”。

　　2.PD-L1調控機理

　　雖然癌癥免疫療法最近以PD-L1為研究目標，試圖通過它來揭示癌細胞，但科學家對于PD-L1仍然知之甚少。

　　例如，我們對PD-L1的調控機制仍不清楚。如果科學家能更好的理解這些機制，他們也許可以開發出新藥，或是可以更好的支持現有的癌癥免疫療法。現階段，現有的癌癥免疫療法理論上有好的結果但實際上治療效果仍舊不佳。

　　“通過調節PD-L1mRNA的3’端非翻譯區的相關基因，TTP可以實現對PD-L1表達的負調控，”Matthew Coelho 認為：“Ras的MEK信號下游通路會導致磷酸化，并且該信號通路也可以通過激酶MK2來抑制TTP。”

　　3.研究為用藥開辟新航路

　　科學家還做了其它研究，例如對具有RAS突變的腫瘤小鼠給予相應的化合物來對抗PD-L1表達的Ras信號所帶來的影響。實驗結果顯示，小鼠體內的腫瘤遭受到了免疫系統的攻擊，體內腫瘤的生長速度明顯減緩。

　　Matthew Coelho 在文中寫道：“在人體內，PD-L1 mRNA的降解可以導致TTP表達的恢復，其結果是可以增強人體的抗腫瘤免疫能力。我們的研究證明了RAS可以驅動細胞內皮PD-L1的表達，從而可以改變RAS突變所致的癌癥患者體內的免疫耐受表型。”

　　研究人員通過揭示Ras和PD-L1水平之間的因果聯系和背后的機制，為使用不同藥物聯合治療癌癥提供了新的可能。

　　“了解不同的突變如何‘保護’癌細胞免受免疫系統的影響，將有助于我們為病人提供更精確有效的治療方法。” Matthew Coelho博士說，“目前PD-L1蛋白的抗體正在進行初步的臨床試驗，對五個肺癌患者進行了相應的治療，就目前來看，試驗結果令人期待。現階段，醫生可以通過檢測PD-L1的水平來幫助確定哪些患者對PD-L1蛋白抗體的反應最好，然后可以接受相應的治療。”

　　要使針對PD-L1的癌癥免疫療法起作用，首先，我們需要降低癌癥患者癌細胞PD-L1的免疫抑制作用。其次，讓癌細胞產生相應的抗原。

　　免疫系統只能識別并攻擊產生“抗原”的癌細胞，這些抗原是免疫細胞能與之結合的分子，所以抗原對于免疫系統而言，至關重要。但是目前臨床難以對癌細胞表面的抗原進行測定，所以現階段PD-L1是決定這種免疫治療是否會起作用的關鍵。因此，弄清是什么導致了癌癥細胞中PD-L1的生成是非常重要的。

　　“我們的研究弄清了Ras基因突變在整個癌癥的不同階段所起到的作用。” 弗蘭西斯克里克研究所的組長Julian Downward博士總結道， “我們已經知道，他們導致了大約四分之一的人類癌癥，致使癌細胞生長、繁殖和擴散。Ras基因的突變也有助于‘保護’癌細胞免受免疫系統的影響，最終使得癌癥更難治療。了解這背后的機制將有助于我們在將來開發更好的治療方法，例如，用能破壞癌癥防御能力的藥物來提高免疫治療的效果。”