遺傳流行病學資料發現SLE具有家族聚集傾向，同卵雙生子SLE發病一致率達25%～70%，明顯高于異卵雙生子(2%～9%)。本病患者近親發病率也高，國外報道12%SLE患兒近親中患有同類疾病，其他自身免疫性疾病發病率也高于人群總發病率。但大量的遺傳病學研究分析，證實SLE是多基因遺傳，位于第6對染色體中的多個基因位點與發病有關，尤其是遺傳性補體基因缺陷(C1r，C1s，C2及C4等早期補體成分缺陷)。人類白細胞抗原(HLA)基因(HLA-B8、BWl5、DR2、DR3)T細胞表面抗原受體(TCR)基因、免疫球蛋白基因等經典免疫應答基因的多態性也與罹患SLE有關。其中日本人、中國人HLA-DR2位點頻率增高，西歐血統白人HLA-DR2和(或)DR3位點頻率增高中國南方漢人SLE發病與DRBl*0301及DQBl*0608有關，美國黑人與DRB1*1503，DQAl*0102和DQBJ*0602有關。但其他人群研究未發現HLA-Ⅱ類基因與SLE發病有如此相關性。
進一步研究發現某些HLA-Ⅱ類基因位點多態性與SLE患者產生自身抗體有關，尤其是不同HLA-DQ等位基因所共有的多態性序列可能導致某種自身抗體的產生。如含高水平dsDNA抗體患者中，96%具有HLA-A-DQBl*0201(與HL，A-DR3和DR7連鎖)，DQBl*0602(與DR2和DRw6連鎖)或DQBl*0302(與HLA-DR4單體型連鎖)等位基因。另一些人發現抗心磷脂抗體陽性的SLE患者與HLA-DQBl*0301(DQW7)、*0302(DQW8)、*0303(DQW9)、*0602(DQW6)等位基因密切相關。因此推測SLE患病基因位于MHC區域，與HI，A-Ⅰ類、Ⅱ類基因呈連鎖不平衡性。
正常情況下補體成分在免疫復合物的固定和有效清除中起著關鍵作用，這些成分因遺傳基因缺陷而缺乏時，將導致免疫復合物在腎臟沉積而得病。但資料表明補體缺陷在SLE中并不多見，且補體缺陷者腎病變也常不嚴重，臨床表現不典型，累及男孩多，因此它不代表多數SLE的發病特征，同時表明致SLE的遺傳基因肯定具有多種復雜特征。