近日，重慶醫科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室黃愛龍/唐霓團隊在代謝領域權威期刊Cell Metabolism上在線發表了題為High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate的研究論文。
該團隊在多種小鼠肝癌模型中證實高果糖促進肝癌進展，并揭示了果糖的腸道菌群衍生物乙酸鹽增強O-GlcNAc糖基化修飾促進肝癌增殖的分子機制，為合理使用添加糖、防治代謝性疾病的發生發展提供了重要的理論依據和新思路。
近年來，隨著高糖和高脂的西方飲食方式逐漸流行，全世界范圍內糖的消費量劇增，人們對于果糖的攝入大大增加。而果糖的過量攝入與肥胖、糖尿病和脂肪肝等代謝性疾病密切相關。流行病學研究指出，高果糖攝入與肝癌的發生率、死亡率正相關。但高果糖飲食是否促進肝癌進展仍缺乏足夠的實驗證據，其具體的分子機制尚不明確。
該團隊首先利用多種化學誘導（DEN、DEN聯合CCl4）和基因缺陷（Pten cKO）的小鼠肝癌模型，明確了高果糖促進小鼠肝癌的進展。隨后通過代謝組學研究發現，高果糖誘導小鼠肝癌組織中氧連-N-乙酰葡萄糖胺修飾（O-GlcNAcylation）的供體底物——尿苷二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）水平顯著升高。體內外實驗證實，O-GlcNAc修飾在高果糖介導的肝癌進展中發揮促進作用。進一步解析高果糖飲食促進O-GlcNAc修飾的機制，該團隊發現腸道果糖的衍生物乙酸鹽上調肝癌細胞內谷氨酰胺合成代謝和UTP水平，增強肝癌細胞和小鼠肝癌組織的O-GlcNAc糖基化；而敲低谷氨酰胺合成酶GLUL能抑制高果糖飲食下的肝癌進展。在果糖飼喂的條件下，通過口服廣譜抗生素抑制腸道菌群，乙酸鹽的產生和肝癌組織的O-GlcNAc修飾均受到明顯抑制；而補充乙酸鹽則促進小鼠肝癌組織內O-GlcNAc修飾和腫瘤進展。最后，定量O-GlcNAcylomic修飾組學全面描繪了果糖誘導的O-GlcNAc修飾圖譜，并重點解析了高果糖攝入誘導eEF1A1 蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc修飾并促進肝癌細胞增殖的分子機制。
本研究在動物模型中證實了高果糖攝入促進肝癌的進展，首次揭示了應激環境下腸道菌群衍生的乙酸鹽通過己糖胺代謝重塑調控蛋白質糖基化修飾、促進肝癌進展的新機制，該研究也為添加糖的合理使用和肝癌的防治提供了理論依據和潛在的干預靶點。
周鵬博士、常文譯博士、龔德敖碩士和夏杰副研究員為論文共同第一作者，黃愛龍教授、唐霓教授和汪凱副研究員為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金區域聯合重點項目、重慶英才計劃、重慶市科衛聯合醫學科研重大項目、重慶市中青年醫學高端人才項目、重慶醫科大學未來醫學青年創新團隊等項目支持。
原文鏈接
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00340-6
（原標題：Cell Metabolism |感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室揭示高果糖飲食促進肝細胞癌進展的新機制）
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