1.惡性淋巴瘤多數是多株峰免疫球蛋白升高，淋巴結病理學檢查可確診。
2.多發性骨髓瘤臨床上有骨痛、溶骨性損害，腎功能損害改變，骨髓中主要是惡性漿細胞增殖，血清中M蛋白主要是IgG、IgA、IgD或輕鏈多見。
3.原發性巨球蛋白血癥血清中單株IgM明顯升高，骨髓與淋巴結中有異常的淋巴細胞、漿細胞、淋巴漿細胞樣細胞增多與浸潤，可以與重鏈病相鑒別。
4.免疫增生性小腸病(immunoproliferativesmallintestinaldisease，IPSID)腸型α-HCD與IPSID的流行病學、累及臟器、臨床表現、病理學檢查和治療手段均相似。文獻報道的IPSID的診斷僅依賴小腸病理活檢學檢查，不管血清中是否找到α-HCD蛋白。據報道約65%IPSID患者血清中存在α-HCD蛋白，這部分病人實屬α-HCD。近年來認為IPSID是一種黏膜相關淋巴瘤(MALT)的特殊形式。
5.慢性淋巴細胞白血病主要需與γ-HCD和μ-HCD鑒別，因為貧血、淋巴結和肝脾腫大均是它們較常見的臨床表現，并且μ-HCD還可伴發于慢淋。以下幾點有助兩者鑒別。
(1)慢淋病人以外周血和骨髓成熟淋巴細胞明顯升高為特征，而HCD病人僅見淋巴細胞或漿細胞輕度增高。
(2)在淋巴結病理上慢淋淋巴結結構破壞代之為大量成熟淋巴細胞浸潤，后者淋巴結結構存在多表現為慢性炎癥改變。
(3)盡管部分慢淋病人血清中存在M蛋白，但大多數為完整的單克隆免疫球蛋白，而HCD病人的M蛋白為單克隆游離不完整重鏈。
(4)對于血、尿中未發現M蛋白的病人，有時淋巴結或骨髓病理免疫組化檢查是鑒別它們的根本手段。
6.腸結核主要與腸型α-HCD鑒別。在臨床上慢性腹瀉、吸收不良、進行性消耗、發熱、貧血和血沉增高在兩者均多見，并且腸結核病人骨髓漿細胞也可表現反應性增多。血清、尿和小腸液M蛋白鑒定是鑒別兩者的關鍵，纖維內鏡檢查及小腸活檢也是二者鑒別診斷的根本手段。必要時，骨髓漿細胞克隆性鑒定也有助鑒別。此外，腸結核病人一般無蛋白尿，血清多克隆免疫球蛋白濃度常增高，而腸型α-HCD病人蛋白尿常見，血清多克隆免疫球蛋白濃度常減低。