針對充斥突變腫瘤的免疫療法

　　新的增強免疫系統的治癌藥物，在臨床試驗中拯救了許多看似無法治療的黑色素瘤和肺癌患者的生命，但對結腸癌似乎沒有療效。一男性結腸癌患者是個例外，2007年治療后，他的轉移性腫瘤消失了好幾年，這激起了研究人員的興趣。他們懷疑，該患者的康復可能與其腫瘤中存在大量突變有關。現在，一個小型的臨床試驗表明，甚至對新藥毫無反應的幾型腫瘤患者，如果他們的惡性腫瘤中充斥錯誤的DNA信號，該新藥就可能使這些患者中的3%-4%獲得療效。

　　測試的藥物，是一種阻斷免疫系統中T細胞表面稱為PD-1受體的抗體。腫瘤細胞通過激活PD-1受體，可躲避T細胞的攻擊；然而，當這些免疫“檢查點”被PD-1抑制劑封閉時，T細胞就會發現腫瘤細胞并攻擊它們。兩種新型控制免疫系統的癌癥治療劑中的這一種藥物，使人們受到了極大的鼓舞，因為這些晚期癌癥患者多年來一直遭受著腫瘤的折磨。關于為什么PD-1抑制劑治療黑色素瘤和肺癌效果最好的一個假設，是由于這兩類癌癥往往比其他癌癥具有更多的突變。這些突變中的一些可能改變基因，以致使其編碼一些異常蛋白質小片段，免疫系統就可以把它識別為外源蛋白質，即抗原。腫瘤細胞的突變越多，產生的這種新抗原就越多，就可激發被PD-1抑制劑解除封閉的T細胞對腫瘤細胞實施攻擊。

　　位于馬里蘭州巴爾的摩市的約翰霍普金斯大學的研究人員，他們在檢查對PD-1抑制劑 有應答的原發性結腸癌男患者的腫瘤組織時，發現了一個跡象：他腫瘤的一些“錯配修復”基因中存在一些突變，如此稱謂的原因是，當細胞復制它們的DNA時，它們編碼的蛋白質的DNA堿基中，把這些錯誤固定了下來。這些基因就不能正常地工作，會促進癌的突變，和導致結直腸腫瘤具有1000個或更多的突變，這一突變量是常規突變量的10-100倍。霍普金斯團隊想知道，許多類型癌癥患者的錯配修復基因中具有錯誤的腫瘤，是否會對PD-1抑制劑產生應答。

　　為了探究這一設想的正確性，霍普金斯的腫瘤學家Dung T. Le，路易斯·迪亞茲（Luis Diaz）和其他人員，在其腫瘤已對其他療法停止應答的晚期結腸癌患者和其他類型癌患者的腫瘤樣本中，尋找錯配修復突變。他們把48個患者按照他們的腫瘤中有無這些突變，而分成兩組。然后，他們給所有的患者每兩周一劑的稱為潘布陸利珠單抗（Pembrolizumab）（[凱得路達（Keytruda）]的PD-1抑制劑。

　　研究結果中出現的差異是引人注目的。那些具有錯配修復突變的腫瘤，對凱得路達更多可能地產生應答——13例結直腸癌中，發現8例的腫瘤萎縮，4例腫瘤保持穩定，只有一例惡變。相比之下，25個錯配修復基因缺乏突變的結直腸癌患者中，沒有一個對凱得路達作出應答。對藥物作出應答的一些患者，在一年或更長的時間后仍然活著，而對凱得路達沒有應答的患者，平均的生存期只有7.6個月。10個其他類型癌患者——包括胰腺癌、前列腺癌和子宮癌——這些患者的腫瘤具有錯配修復突變，其中7例腫瘤萎縮或穩定；其余3例的腫瘤進一步地生長。該項研究的論文，將于明天在《新英格蘭醫學雜志》發表，而Le將于明天在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學學會年會上，遞交最新的研究結果。

　　迪亞茲說，該研究結果表明，腫瘤中具有錯配修復缺陷的癌癥患者中，有3%-4%的患者可能從PD-1抑制劑受益。他說：“這是一部分。不是所有的癌。”他又說，盡管如此，這樣的晚期癌癥患者，美國在一年中可能會多達30000-40000例。

　　位于紐約市的紀念斯隆凱特林癌癥中心的癌癥免疫療法研究人員吉德·沃爾克（Jedd Wolchok）說，該研究還支持這種理念，患者的腫瘤具有更多的突變——是否是錯配修復缺陷或其他原因——更可能對PD-1抑制劑以及類似藥物作出應答。他的團隊已在最近報告，具有更多腫瘤突變編碼新抗原的黑色素瘤和肺癌患者，更容易地對免疫檢查點抑制劑作出應答。他說，霍普金斯的研究，“在我們之前見過的報道中，重要的是它賦于了我們很強的信心。”此外，還有一層含意，腫瘤中具有較少突變的癌癥患者，如果他們首先接受了放療或化療，就可能對PD-1抑制劑作出更好的應答，這是因為這些治療可引起腫瘤中產生新的突變。迪亞茲說，雖然在PD-1抑制劑試驗中的一些患者，已經過這些前期治療，但沒有對解決這個問題作出試驗設計，以致“很難得出如此的結論。”