阿斯利康與Dogma協議：全球首個口服小分子PCSK9抑制劑！

　　近日，阿斯利康（AstraZeneca）與Dogma Therapeutics宣布達成一項協議，獲得了后者的臨床前口服PCSK9抑制劑項目。阿斯利康的目標是將該項目推進到血脂紊亂（dyslipidaemia，血液中血脂異常）和家族性高膽固醇血癥（一種導致高膽固醇的常見遺傳病）的臨床開發。

　　阿斯利康預計，該項目將于2021年進入臨床開發階段。當前，沒有口服PCSK9抑制劑可用于患者或臨床開發。PCSK9是一種調節血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的蛋白質。PCSK9活性增加與高密度脂蛋白膽固醇有關。此次阿斯利康獲得的PCSK9抑制劑是一種小分子，直接與PCSK9的一個新穎部分結合，在臨床前模型中，該分子已被證明可以阻斷PCSK9活性、降低LDL-C。

　　阿斯利康生物制藥研發執行副總裁Mene Pangalos表示：“LDL-C升高是心血管疾病的一個關鍵危險因素，每年導致全球260萬人死亡。雖然PCSK9是降低LDL-C的一個有效靶點，但用小分子來抑制該靶點一直極具挑戰性。這項與Dogma Therapeutics達成的協議，為我們提供了一個機會，開發首個小分子、口服生物可利用PCSK9抑制劑，用于有心血管疾病風險的患者。”

　　Dogma Therapeutics首席執行官Brian Hubbard表示：“我們已經建立了一個強有力的數據集，凸顯了我們口服PCSK9項目降低LDL-C的潛力和安全性。與阿斯利康達成的這項協議符合我們的戰略目標，即加快開發藥物，向無法達到目標LDL-C的患者提供治療。”

　　前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是人體調節LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。此外，諾華的一款皮下注射siRNA療法inclisiran正在接受美國和歐盟的監管審查。如果獲得批準，inclisiran將成為siRNA類別中第一個也是唯一一個降膽固醇藥物。

　　與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現降低LDL-C水平。