陳賽娟院士新文章：白血病的治療新策略

　　上海交通大學醫學院瑞金醫院的陳賽娟（Saijuan Chen）院士及同事們，近日在《Frontiers of Medicine》雜志上發表了一篇重要的綜述文章，指出突變的DNA甲基化調控因子賦予了造血干細胞白血病前期干細胞（preleukemic stem cell，pre-LSCs）特性，是白血病發病和復發的必要條件，由此提出了白血病一種有前景的治療新策略。

　　AML是一種骨髓性白細胞(而非淋巴性白細胞)異常增殖的血癌。其特點是骨髓內異常細胞的快速增殖而影響了正常血細胞的產生。AML是成年人最常見的急性白血病，我國AML的年發病率是1.62/100000，近年來有增加的趨勢。

　　遺傳突變被視為是AML發病的驅動因子。近年來測序技術的快速發展，研究報道了許多在AML中頻繁突變的新基因，它們控制了AML的發病與復發。這些研究結果表明需要將驅動突變，尤其是最早期的單一突變與后續的乘客突變區分開來。

　　DNA甲基化是基因組表觀遺傳修飾的重要機制之一，通過影響染色體結構的穩定性、基因表達的選擇性、DNA的復制、重組及修復等多方面調節細胞分化和個體發育。人體內正常的DNA甲基化模式是機體保持穩態的重要基礎，異常的改變則會導致一系列生物學過程的紊亂，產生疾病。

　　研究發現，在人類腫瘤疾病中腫瘤相關基因會發生低甲基化或超甲基化現象，表明DNA甲基化模式的改變與腫瘤的發生發展有關。基因組甲基化模式的建立和維持由DNA甲基轉移酶（DNMT）負責完成。在哺乳動物中，主要存在3類具有催化活性的DNMTs——分別是DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，以及1個缺少甲基轉移酶活性的類似蛋白DNMT3L。

　　DNMT3A在腫瘤相關基因表觀遺傳調控過程中，一方面可以直接行使催化功能對目的基因啟動子的CpG島甲基化，實現甲基化狀態改變達到轉錄沉默效果；另一方面可以通過特定的結構域與相關因子協同作用來實現特異性甲基化模式。在腫瘤發生中DNMT3A可與細胞內的轉錄因子、組蛋白甲基轉移酶及miRNA作用，共同完成對腫瘤相關基因的調控。

　　近期的研究發現，pre-LSCs有可能是引發AML的第一步，并且是逃避治療、觸發AML患者疾病復發的罪魁禍首。DNMT3A突變研究表明，在大約25%的AML患者中DNMT3A基因突變導致了pre-LSCs形成。pre-LSCs與正常造血干細胞相似，但卻異常生長。這些細胞能夠在化療中存活下來，并可在緩解期的骨髓中找到它們。它們形成了一種細胞庫，可能最終獲得其他一些突變而導致了疾病的復發。

　　陳賽娟院士在文章中指出，盡管DNMT3A突變有可能只是將造血干細胞轉變為了pre-LSCs，而未造成完全成熟的白血病，這一驅動突變似乎從AML發病到復發持續地發揮功能。因此，在AML中鑒別并靶向DNMT3A突變一類的白血病前期突變，是治療AML及減少復發風險的一種有前景的策略。