1病例摘要
患者Ｍ，女，４４歲，Ｇ５Ｐ０，因“繼發不孕１年余，不良孕產史５次”就診于北京協和醫院。平素月經規律，６～８ｄ／２６～３０ｄ，量中，痛經視覺模擬評分（ＶＡＳ）＝３～４分，無需服藥；丈夫精液參數正常。自２０１６～２０１９年（４０～４３歲年間）自然妊娠５次，其中３次胚胎停育（兩次有胎心）、２次生化妊娠，絨毛染色體未見異常；夫妻雙方染色體正常。２０１９年１１月（當時４３周歲）因繼發不孕于我院生殖中心行ＩＶＦ，獲卵２個，新鮮胚胎移植未孕，無凍胚。助孕前評估早卵泡期ＦＳＨ１０．８３Ｕ／Ｌ、Ｅ２９０．２９ｐｍｏｌ／Ｌ、ＡＭＨ０．８２ｎｇ／ｍｌ；基礎體溫（ＢＢＴ）雙相，超聲監測有排卵；造影術提示雙輸卵管通暢；子宮多發肌瘤，最大１．３ｃｍ×１．１ｃｍ。擬行宮腹腔鏡手術。既往史：２０１４年行宮腔鏡下子宮內膜息肉電切術。２０１５年曾因不孕行宮腹腔鏡檢查＋通液＋子宮肌瘤剔除＋盆腔粘連松解術＋宮腔息肉切除術，術中見盆腔廣泛膜狀粘連，左側輸卵管通暢，右側自根部不通，加壓亦未見美蘭溢出。２０１５年發現亞臨床甲狀腺功能減退，現每天口服優甲樂半片，定期復查甲狀腺功能正常。入院后根據患者監測的ＢＢＴ普遍偏高，多次超過３７．２℃（圖１），懷疑有結核感染，追問病史陰性；完善結核菌素試驗（ＰＰＤ）硬結２０ｍｍ×２０ｍｍ，無水泡；Ｃ反應蛋白（超敏）１７．３０ｍｇ／Ｌ（正常值小于３ｍｇ／Ｌ）；結核感染Ｔ細胞檢測（Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ）ＥＳＡＴ－６１１４８ＳＦＣ／１０６ＭＣ（正常范圍＜２４）、ＣＦＰ－１０１３８４ＳＦＣ／１０６ＭＣ（正常范圍＜２４）；ＴＢ細胞亞群ＣＤ４／ＣＤ８０．８６（正常值０．９５～２．１３）；血沉（ＥＳＲ）１８ｍｍ／ｈ，降鈣素（ＰＣＴ）＜１．５ｐｇ／ｍｌ。子宮內膜活檢熒光法抗酸染色陰性，（子宮內膜）結核分枝桿菌復合群ＤＮＡ陰性，非結核分枝桿菌復合群ＤＮＡ陰性，分枝桿菌培養陰性，結核分枝桿菌培養陰性（４５ｄ）。考慮結核感染暫緩宮腹腔鏡手術出院。院外隨診：近兩個月因發現左肺上葉磨玻璃影結節，多次復查肺ＣＴ，結節６～８ｍｍ，內可見小血管包繞征，惡性不除外，建議觀察隨診。同時可見肝內、脾臟邊緣、腸間及子宮周圍點條狀高密度影，考慮為散在鈣化灶。經多科、多院就診，考慮結核菌感染，但病灶位置不明確，雖屬隱匿性結核，但均建議行抗癆治療。患者生育要求強烈，年齡較大、卵巢儲備功能亦不佳，希望暫緩抗結核治療，而能盡早取卵。
2病例警示
結核對輔助生育患者影響的現有證據
１９９６年一篇回顧性病例對照研究表明［１］，同樣是輸卵管因素行ＩＶＦ－ＥＴ，２４例生殖道結核患者總計４４個ＩＶＦ－ＥＴ周期的妊娠結局與２７４例對照組相比，月經周期第３天的ＦＳＨ水平更高（１１．６ｖｓ．７．７Ｕ／Ｌ，Ｐ＜０．００１），Ｅ２峰值更低（３１２６．８４ｖｓ．４１８７．４７ｐｍｏｌ／Ｌ，Ｐ＜０．０５），而需要刺激的天數更長（１０．３ｖｓ．７．５ｄ，Ｐ＜０．０１），獲卵數（５．８ｖｓ．７．７）和可移植的胚胎數（２．０ｖｓ．２．９）更少，最終臨床妊娠率更低（９．１％ｖｓ．２１．３％），而自然流產率更高（７５％ｖｓ．１９．２％）。這些結果提示因生殖道結核導致輸卵管性不孕患者即便沒有顯性的臨床癥狀，仍然屬于ＩＶＦ－ＥＴ中預后相對不良的一組人群。而顯性的臨床結核最常累及肺臟，表現為發熱（可為高熱，弛張熱或低熱）和咳嗽、呼吸困難等呼吸道癥狀，實驗室可通過血常規、血沉（ＥＳＲ）、Ｃ反應蛋白（ＣＲＰ）、結核菌素純化蛋白衍生物（ＰＰＤ）、Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ、抗酸染色、分枝桿菌培養、胸部ＣＴ等予以排查。活動性結核對已妊娠的孕婦影響較大，多導致流產。２０１５年，盛京醫院對其生殖中心１６６２５例ＩＶＦ－ＥＴ病例進行回顧性分析，其中７４８１例成功受孕，在這些孕婦中有６名患者在妊娠早－中期并發粟粒性肺結核［２］，其中５例自然流產、１例人工流產。此６例患者平均年齡３２．２歲（２９～３９歲），不孕時間３～１４年，ＩＶＦ－ＥＴ前均為雙側輸卵管阻塞。粟粒性結核的發病孕周為５～２６周，發病至確診時間１０～３２ｄ，平均１５．３ｄ。以發熱為首發癥狀，其次為進行性加重腹瀉、咳嗽和黃痰，出血或盜汗，無陰道出血和頭痛。雙肺可聞及濕羅音。血氣分析顯示４例低氧血癥、２例呼吸衰竭；３例血常規顯示白細胞計數升高，而６例均顯示中性粒細胞百分比升高，５例血紅蛋白水平略有下降；ＥＳＲ、ＣＲＰ、肺炎支原體（ＭＰ）抗體滴度升高；ＰＰＤ和痰液的耐酸涂片試驗均為陰性；１例痰中結核球蛋白聚合酶鏈反應陽性；２例Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ陽性。所有患者肺ＣＴ均顯示彌漫性粟粒樣浸潤，大小均勻，分布廣泛。１例患者頭痛經腰椎穿刺腦脊液確診為結核性腦膜炎。浙江醫學院也報道了６例類似的病例［３］：６例患者中原發性不孕５例、繼發性不孕１例，年齡２７～３７歲，不孕時間１～１１年；ｌ例既往有結核性胸膜炎，ｌ例腹腔鏡手術診斷盆腔結核；３例進行腹腔鏡或開腹手術，術中見盆腔粘連，分離粘連并行輸卵管整形術。子宮輸卵管碘油造影（ＨＳＧ）均提示輸卵管阻塞。急性肺結核４例發生于促排卵胚胎移植周期，２例發生于凍融胚胎移植周期。移植后４２～６２ｄ（平均５３．２ｄ）以程度不同的低熱為首發癥狀，繼而發展為高熱或弛張熱，伴有輕微咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀。６例的血常規均正常，ＥＳＲ僅２例升高，ＰＰＤ試驗ｌ例陰性。胸部Ｘ線檢查均顯示雙肺粟粒狀病灶或片狀高密度影，ｌ例在發病７ｄ時未見Ｘ線胸片異常，１周后復查發現粟粒性肺結核。此組患者從發病到確診時間為１３～３２ｄ，平均９．７ｄ，其中１例因拒絕Ｘ線檢查而延遲至發病后３２ｄ才得以診斷。全部患者均自然流產。
妊娠對結核病的負面影響
人體免疫是一個復雜的、相互作用的反應系統，可分為非特異性和特異性機制。在妊娠期間，非特異性免疫機制增強，而某些免疫機制被抑制，以維持對胎兒同種異體移植物的耐受性，同時保留先天性和適應性免疫機制，以保護機體免受病原微生物的侵害。妊娠期間Ｔ細胞功能下降，包括Ｔ細胞數量減少、輔助細胞比率的變化和天然ＣＤ４＋Ｔ細胞產生輔助性Ｔ細胞１（Ｔｈ１）和輔助性Ｔ細胞２（Ｔｈ２）型細胞因子的能力降低，進而使孕婦容易被結核感染或潛伏的結核重新被激活。促排卵和胚胎移植后，體內雌激素水平是非孕期雌激素的３０～５０倍，孕激素水平也數倍甚至數十倍升高，而雌激素有利于結核分枝桿菌繁殖。體外實驗結果表明，雌、孕激素以劑量依賴方式對Ｔ淋巴細胞有直接抑制作用，并誘導淋巴細胞凋亡。由于高水平的雌、孕激素會抑制細胞免疫，因此ＩＶＦ－ＥＴ后高水平的激素內環境可能是促使潛在結核進展的因素之一。已有研究表明，孕婦結核病發生率是非孕婦的３倍，妊娠或分娩會增加結核活動危險，也可以誘導粟粒性肺結核。妊娠后體內的激素水平升高，包括ＨＣＧ的升高也可抑制淋巴細胞免疫功能，使孕婦免疫力下降，造成其對結核桿菌易感或使體內潛伏病灶復發，同時妊娠期血容量從６～８周開始逐漸增加３０％～４５％，各臟器血液灌注量增多，微血管通透性增加，該生理變化有利于結核分枝桿菌進入血液發生血行播散［３］。生殖器結核是世界范圍內不孕的非少見原因，尤其是在發展中國家。文獻報道自２００５年世界衛生組織（ＷＨＯ）報告了超過５００萬新的肺結核病例，９０％以上的病例來自發展中國家［４］。我國是世界上人口最多的發展中國家，結核病的防控意識不容松懈。隨著輔助生殖技術的普及，越來越多的不孕癥患者通過ＩＶＦ－ＥＴ受孕，其中輸卵管不通的病例又占較大比例，可能均應視為篩查結核的高危人群。誠然，結核性輸卵管阻塞在輸卵管因素不孕中并不占多數，我們可以通過流行病學史的詢問，ＨＳＧ影像學特征（如雙側不通，鉛絲、串珠樣改變）等予以初步鑒別，更準確地則是病原體的分離和腹腔鏡下的手術病理診斷，另外也可借助結核聚合酶鏈反應試驗（Ｘｐｅｒｔ試驗）以及Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ等檢測方法予以排查。從這一角度來說，不孕患者在施行輔助生育技術之前進行必要的腹腔鏡評估也是有益的。
結核菌的檢出率低，即便是已經發熱、出現呼吸道癥狀，且ＣＴ陽性的粟粒性肺結核病例，行纖維支氣管鏡肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）也不一定能發現抗酸桿菌，結核分枝桿菌的培養可能需要近一個月才能有陽性結果，說明診斷還是存在困難。而生殖道結核往往更加隱匿，如本文討論的病例，除ＢＢＴ偏高外，無其他癥狀和體征，從強烈的生育需求角度，急于再次取卵。而經過此次文獻學習，我們認識到先診斷和治療結核的重要性，否則在妊娠期間發生流產、結核的傳播及復發則更事與愿違、得不償失了。
參考文獻略。
來源：唐春艷,鄧姍.隱匿性結核對于輔助生育的潛在風險[J].生殖醫學雜志,2021,30(09):1232-1234.
