非核糖體肽合成酶三維結構有助深入認識抗生素合成

　　在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學的研究人員在理解在產生抗生素和其他治療性藥物中起著不可或缺作用的酶的功能方面取得了重要的進步。相關研究結果發表在2019年11月8日的Science期刊上，論文標題為“Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility”。

圖片來自McGill University。

　　論文通訊作者、麥吉爾大學生物化學系副教授Martin Schmeing博士說，“我們如今依賴的許多藥物都是由地球上的微生物制造的天然產物。它們包括由在微生物中大量存在的非核糖體肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase, NRPS）制造的化合物。NRPS合成各種類型可以殺死危險真菌和細菌的抗生素，以及有助于我們抵抗病毒感染和癌癥的化合物。比如，這些化合物包括紫霉素（viomycin），即一種用于治療耐多藥結核病的抗生素；環孢菌素（cyclosporin），它已被廣泛用作器官移植中的免疫抑制劑；以及熟悉的抗生素青霉素（penicillin）。”

　　為了合成這些藥物，NRPS的運作類似于由一系列工作站組成的工廠組裝線。每個稱為“模塊（module）”的工作站具有多步工作流程和移動部件，這允許它添加一個構成單元（building block）到藥物中間體中。

　　了解這種組裝線的內部運作

　　Schmeing博士和其他人的先前研究工作讓人們對一個模塊的工作原理有了深刻的了解。如今，通過利用位于薩斯喀徹溫省的加拿大光源（Canadian Light Source）和位于伊利諾斯州的先進光子源（Advanced Photon Source）進行X射線晶體衍射分析（X-ray crystallography），Schmeing團隊能夠獲得NRPS的超高分辨率三維圖片。

　　這些研究人員首次能夠通過可視化制造抗生素線性短桿菌肽（linear gramicidin）的NRPS的一種雙模塊部分，對單個模塊與更大的組裝線之間的關系進行高質量的觀察。他們吃驚地發現，除了不同模塊必須協調才能將藥物中間體從一個工作站傳遞到下一個工作站之外，在剩余的時間里，這些模塊之間缺乏同步性。此外，他們發現這些模塊不是以直線或其他有組織的方式排列，而是可以在許多不同的相對位置排列。Schmeing博士說：“這種高度的靈活性是出乎意料的。這些酶就是在進行表演體操。”

　　鑒于在X射線晶體衍射分析中，蛋白NRPS形成晶體，因此科學家們要小心確認所獲得的結果是否代表了真實發生的情形。Schmeing博士與他的同事、麥吉爾大學生物化學系教授Alba Guarné博士合作，使用在位于伯克利的先進光源（Advanced Light Source）收集的補充性溶液數據來驗證這些觀察結果。Schmeing博士說：“麥吉爾大學在結構生物學方面是非常強大的。我們共同合作，互相幫助，獲得開展前沿實驗所需的生物物理設備，并對我們的學生進行培訓。”

　　對未來藥物設計的影響

　　從長遠來看，這些結果可能對新型抗生素和治療藥物的制造產生影響。自從首次發現NRPS以來，科學家們對NRPS進行生物工程改造---混合和匹配工作站---制造定制化合物的可能性感到興奮。Schmeing博士解釋說：“我們的研究表明，應該可以混合和匹配這些模塊，但是必須在將化合物從一個模塊傳遞到另一個模塊的過程中，對生物工程化的NRPS進行修改。這是我們與法國索邦大學的Martin Weigt合作完成的，但是需要對定制藥物的制造進行優化。”