診斷
細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥（PORD）
方案
1. 強的松2.5mg qd
2. 試管嬰兒生殖技術
CAH：PORD
細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥（PORD）是CAH中較為少見的一類。細胞色素P450氧化還原酶（POR）是一種膜結合的黃素蛋白，在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）到P450酶的電子傳遞中起核心作用。POR在P450c17的17,20-裂解酶反應中起關鍵作用，它與所有57種微粒體P450酶相互作用，包括P450c21(21-羥化酶)和P450c19(芳香化酶)，以及許多其他參與肝臟藥物代謝的酶。
P450氧化還原酶(POR)在電子傳遞到微粒體(Ⅱ型)P450酶過程中的作用
注：NADPH與POR相互作用，結合于內質網，向FAD傳遞一對電子，電荷變化導致構象改變，這使電子從FAD傳遞到FMN。經過進一步的重排，FMN結構域可以與P450酶的氧化還原反應結合位點(例如P450c17，P450c21，P450c19)相互作用，將電子轉移到P450酶的有活性血紅素輔基，使底物被催化。POR與P450酶的相互作用是通過POR的FMN結構域表面帶負電荷的酸性殘基和P450酶氧化還原反應結合位點上帶正電荷的堿性殘基來協調的。在人類P450c17中，細胞色素b5的變構作用和P450c17的絲氨酸磷酸化促進了這種相互作用。NADPH，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；FAD，黃素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黃素單核苷酸。
在描述了幾例明顯的17-羥化酶/17,20-裂解酶（CYP17）和21-羥化酶（CYP21）聯合缺陷的患者后，POR在人類類固醇合成中的潛在作用浮出水面。這些患者不僅表現為生殖器模糊和異常的聯合類固醇生成缺陷，而且還表現為不同程度的類Antley-Bixler綜合征（ABS）樣骨畸形。ABS是一種罕見的顱縫早閉綜合征，表現為顱縫早閉、圍生期橈肱骨骨縫融合，特征性面部容貌和骨骼畸形，如面中部發育不良、短頭、前額突出、后鼻孔狹窄、多發性關節攣縮、心臟畸形、馬凡綜合征、內臟異常以泌尿生殖竇更為顯著，如肛門、陰道閉鎖等。
POR基因位于染色體7q11.2上，由15個外顯子組成，全長32.9kb，編碼680個氨基酸的蛋白質。目前已報道的POR基因突變達上百種，涉及錯義、移碼和剪接位點突變等，但該基因突變位點分散、無明顯熱點。A287P是高加索人中最常見的突變，而R457H是日本人群中最常見的突變。所有患者都攜帶POR突變，它們要么部分失活，要么在主要功能缺失突變的情況下，僅在復合雜合狀態下表現出來。功能完全喪失的純合子突變很可能是不可行的--這一觀點得到了小鼠模型中POR基因完全缺失不可行的支持。
第一例隱性遺傳的人類POR突變是在2004年被描述的，并且已經在患者中描述了廣泛的表型。在譜的最嚴重的一端是由于明顯的CYP17和CYP21聯合缺陷而導致的模糊的外生殖器，伴或不伴ABS樣畸形。POR的輕度缺陷也見于表型類似于PCOS的女性和患有輕度性腺功能不全的男性，有時伴有輕微的骨骼特征。成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)的激活突變也被報道與ABS有關，但這些患者沒有模棱兩可的生殖器或類固醇生成缺陷。POR缺陷癥的總體發病率尚未確定。然而，在疾病的分子病因初步描述后的短時間內，有很多的POR缺陷癥病例被報道。
大多數POR缺陷癥患者電解質和糖皮質激素功能正常。皮質醇缺乏可能存在，基礎糖皮質激素分泌水平正常或偏低，但對ACTH刺激的反應降低，在應激狀態下合成不足，甚至誘發腎上腺危象，因此需要糖皮質激素替代治療。部分患者由于17-羥化酶/17,20-裂解酶缺陷，鹽皮質激素增多，可表現為輕度高血壓。血清17-OHP濃度通常升高，對ACTH刺激的反應可變，性類固醇水平往往較低。在46，XY和46，XX個體中，POR缺陷癥都可能與外生殖器難以辨認有關。46，XY男性由于胎兒間質細胞類固醇合成過程中17,20-裂解酶活性紊亂而發生雄激素不足。46，XX嬰兒的部分雄激素化更為普遍，可能是芳香化酶活性紊亂的結果，因為POR是芳香化酶的電子供體，而芳香化酶缺乏癥會導致發育中的46，XX胎兒的產前雄激素化。作為替代或補充，在某些物種中已經描述了雄激素生物合成的“后門”途徑，例如尤金袋鼠（tammar wallaby）。
DHT合成的經典途徑與后門途徑
CYP21A2活性下降可導致17-OHP在胎兒體內累積并通過“后門途徑”【胎兒在母體中時可通過5α-還原酶1將17-OHP轉化為17羥-二氫孕酮并進一步生成雄酮、二氫雄酮，最后轉化為最具生物活性的雄激素雙氫睪酮，而由于該途徑不屬于傳統的雄激素生成途徑，因此被稱為"后門途徑"；胎兒出生后5α-還原酶1轉化為5α-還原酶2，"后門途徑"關閉。】轉化為有活性的二氫睪酮。同時CYP19A1活性下降可導致雄激素向雌激素轉化過程受阻，染色體為46，XX的胎兒出生時可有陰蒂肥大、陰唇融合、小陰莖、尿道下裂等外生殖器畸形表現，同時過量的雄激素還可使母體出現雄性化表現，如痤瘡、多毛等，但會在產后迅速好轉。此外，在胎兒出生后，由于"后門途徑"被關閉、只留下經典雄激素生成途徑，因此其血清雄激素水平會恢復正常或處于偏低水平，女性患兒陰蒂不再增大。與其他類型CAH相比，PORD患者可見兩性外生殖器畸形，其中女孩出現明顯的外生殖器男性化表明出生前雄激素過多，而男孩可能表現為男性化不足且程度不一（從交界性小陰莖到嚴重的會陰、陰囊下裂均可能發生）。
在這個后門途徑模型系統中，17-OHP可以在不經過雄烯二酮或睪酮作為中間體的情況下轉化為DHT，這可以解釋胎兒男性化但出生后性激素缺乏的悖論。新出現的數據表明，這一途徑也可能在人類發育過程中發揮作用。POR缺陷癥兒童的青春期可能是不同的，尤其是女孩的青春期延遲或紊亂。任何有骨骼特征和尿道下裂(46，XY)、陰蒂增大(46，XX)或青春期未進展的兒童都應考慮這種診斷。
既往很少有患者被描述有貌似17-羥化酶和21-羥化酶聯合缺陷的生化證據。尿氣相色譜/質譜分析顯示一種典型的模式，包括孕烯醇酮和孕酮代謝物增加，皮質酮代謝物輕微增加，孕三醇酮排泄量增加，雄激素代謝物減少。懷孕時受影響孩子的母親血清雌三醇水平較低，且有特征性的尿液類固醇特征，因此可以進行產前生化診斷。僅對血清類固醇進行有限分析可能會導致誤診。17,20-裂解酶活性受損導致雄激素合成不足，受影響的男孩通常出生時男性化不足。大多數受影響的女孩出生時都有男性化的生殖器。因此，患者可以表現為46，XY或46，XX DSD，或者男女外生殖器適當發育。出生后，男性化沒有進展，循環中的雄激素濃度通常很低。一些母親在懷著受影響的孩子懷孕中期出現男性化跡象，這通常在出生后不久就會消失，進一步表明宮內雄激素過多。
PORD患者成年后主要表現為性激素合成障礙，并以青春期發育延遲為主要特征。男性患者可表現為小睪丸，女性患者表現為月經不規則、卵巢囊腫、不孕等，臨床上需與PCOS、21-OHD進行鑒別。本例患者因不孕就診，既往有“卵巢囊腫”手術史。PORD患者卵巢囊腫原因主要分為以下兩個方面：①雌激素缺乏導致促卵泡激素及黃體生成素分泌增加，繼而刺激卵巢增生；②POR缺乏引起羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1）活性下降并導致促減數分裂甾醇減少，繼而造成卵母細胞減數分裂及成熟障礙。
在CAH的數種亞型中，僅PORD會出現骨骼畸形，包括面中部發育不全、顱縫融合和圍生期橈肱骨骨縫融合，在某些情況下符合ABS的標準。目前，PORD導致骨骼畸形的具體機制尚不完全明確，可能與如下機制有關：PORD導致膽固醇生物合成受損尤其是依賴POR的CYP51A1活性受損、膽固醇減少、軟骨細胞中Hedge-hog（Hh）表達降低，而Hh信號通路對胚胎發育（生長、形態發生）和骨形成過程的調節具有重要作用。PURSLEY等研究表明，妊娠期接受氟康唑（一種已知的CYP51A1抑制劑）治療的孕婦所娩出的嬰幼兒表現為ABS樣骨骼畸形。本例患者無骨骼畸形表現，提示不同類型的POR基因突變對相關酶活性的影響可能存在差異，而POR基因突變類型與臨床表型間的關系尚需進一步研究。需要指出的是，PORD患者可能會在新生兒篩查或基線生化檢查中因血清17-OHP水平升高而被發現，有時也會因CYP21A2基因突變而被誤診為21-羥化酶缺陷癥。
綜上所述，PORD屬常染色體隱性遺傳疾病，POR基因的復雜突變譜導致PORD患者的臨床表現多種多樣，易隱藏在PCOS、痤瘡、多毛、月經紊亂、不孕不育等常見疾病中，進而導致誤診。臨床上若發現青春期女性月經紊亂或閉經、伴雄激素升高、伴或不伴特征性骨骼畸形，應考慮CAH的可能性并與PCOS、21-羥化酶缺陷癥進行鑒別、積極完善相關檢查，而高度疑似PORD患者應進行基因檢測以明確診斷，進而達到早期診斷、規范治療、優生優育的目的。
10%-30%的CAH育齡女性有不孕的困擾，無排卵是CAH女性不孕的主要原因。增多的腎上腺雄激素會抑制卵泡的發生，擾亂正常的促性腺激素分泌模式，此外，腎上腺來源的的孕激素也可干擾正常的月經周期、導致宮頸粘液異常影響精子穿透和子宮內膜萎縮影響胚胎植入。
該例患者以“單純”不孕為主要表現，最終確診為CAH的少見類型—PORD，患者沒有高雄血癥和高雄表現、沒有皮質醇和鹽皮質激素缺乏。但是回顧性看來，患者平素時有乏力及血壓偏低、有反復白細胞減少史，飲食喜偏咸，喝白開水多后有不適感，小時幾次因情緒波動暈倒，這些不特異的表現其實提示潛在的腎上腺皮質功能不全，意味著在應激狀態下腎上腺皮質激素分泌不足，彼時需要短期糖皮質激素替代。
當然，由ACTH刺激試驗來證實更好。另外，患者哥哥死于肝病，是因為肝炎還是與POR基因突變致CYP450酶活性下降有關已不可知，畢竟CYP家族是最重要的藥物/毒物代謝酶，而肝臟是其主要表達器官。
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