導致NHL發病率增高的原因尚不明確，應是多種因素共同作用的結果。
1.免疫功能異常
不論是先天性或后天性免疫功能失調均是相關因素。如后天自身免疫性疾病患者，干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等常伴有T淋巴細胞功能受損，從而影響機體對病毒感染和新生惡性細胞的免疫應答，在這部分患者中NHL發病率上升了數倍。
2.病毒感染
多種病毒與NHL有關。包括EB病毒、嗜人T淋巴細胞Ⅰ型病毒、人皰疹病毒8型等。
3.細菌感染
細菌并不能直接刺激腫瘤細胞，但可通過刺激腫瘤特定區域內的細胞，促使細胞惡性增生，而導致腫瘤的發生。目前已知NHL中的胃黏膜相關組織淋巴瘤的發生90%以上與幽門螺桿菌感染有關。
4.遺傳因素
家族中近親患有某種血液/淋巴系統惡性疾病史者，NHL發病風險可能會增加2～4倍。
5.其他因素
化學物質的應用增多、放射線暴露增多、不良生活方式等。如染發劑就可能是發病的危險因素。