Castleman病（Castleman’s disease，CD），又稱巨大淋巴結增生、血管濾泡增生、淋巴錯構瘤、良性巨大淋巴瘤，是一種相當罕見和復雜的疾病，其引起進展性的淋巴結腫大，可表現為巨大的縱膈腫塊，該病由Castleman首次報道于1956年。最多見于縱膈，頭頸部為其第二好發部位。腹膜后也見報道。術前明確診斷通常非常困難。本文報道1例發生于右側頸部胸鎖乳突肌內側的CD病例，并結合國內外文獻，對頭頸部CD 的臨床特點、組織發生、鑒別診斷、治療及預后等進行討論。
1.臨床病例
患者，女，40歲，因發現右頸部無痛性腫物7年伴右側軀體麻木感3月余求診。于2015年10月20日經門診收入中山大學孫逸仙紀念醫院口腔頜面外科病區。入院體查：顏面對稱，右頸部Ⅱ區觸及1個橢圓形隆起腫物，界限清楚，大小約2.0 cm×3.0 cm，表面光滑，質地中等偏硬，活動度可，與周圍組織無粘連，無觸痛，無波動感、搏動感，腫物表面皮色皮溫正常，皮膚無張力，無破潰、糜爛。頸部CT平掃示（圖1）：右側頸Ⅱ區腮腺下方，胸鎖乳突肌前緣與頜下腺之間見一梭形軟組織密度影，大小約22 mm×24 mm×30 mm，密度較均勻，CT值約47 HU，與右頜下腺分界欠清，右頜下腺受壓向前推移，右側頸動脈鞘、胸鎖乳突肌受壓后移。血常規、凝血常規、生化等實驗室檢查未見異常。
圖1 CT示右側胸鎖乳突肌前緣與頜下腺之間梭形腫物（箭頭標示）
2.治療及病理結果
完善相關檢查后，于2015年10月22日行右頸部腫物切除術。術中見腫物位于右側胸鎖乳突肌內側間隙內，毗鄰右側頜下腺，深部可觸及頸動脈搏動，大小約2.0 cm×2 cm×3.0 cm，包膜完整，質地較韌。術后常規病理結果為：符合Castleman病，漿細胞型（圖2）。鏡下可見淋巴濾泡間有無定型嗜酸性物質（Rusell小體）沉淀，并有大量成熟漿細胞彌漫增生。術后1周，患者門診復診，訴右側肢體異常麻木感有所緩解。體查：右側頸部手術創口愈合良好，無紅腫，無滲血滲液。告知患者病理診斷，建議其行PET-CT 全身檢查，排除全身多發型CD可能。患者行PET-CT全身檢查，排除了其余部位病變。目前仍在隨訪中。
圖2 術后病理檢查。a.濾泡間漿細胞增生（箭頭標示，HE，×40）；b.濾泡增生（箭頭標示，HE，×40）；c.生發中心嗜紅染物質（箭頭標示，HE，×100）；d.Rusell小體（箭頭標示，HE，×400）；e.小血管增生（箭頭標示，HE，×100）；f.漿細胞增生（箭頭標示，HE，×100）。
3.討論
3.1 發病概況及病因
目前尚未有關于CD 發病率的文獻報道。文獻報道國外患者平均年齡為35.6歲，國內為33.1歲。其發病率以女性多見，男∶女= 1∶4，但亦有文獻報道發病率無性別差異。CD在臨床上可以分為局灶型（Localized or unicentric CD，LCD or UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）。局灶型多發于青年，中位年齡約20歲，其中90%的局灶型病例為透明血管型，10%為漿細胞型。多中心型較局灶型少見，中位年齡57歲，男女發病率為1∶2。該病可發生在淋巴結存在的任何部位，國內報道以胸部的縱隔最多見（60%～70%），其次為頸部（10%～14%），腹部（5%～10%），腋部（2%～4%）等。國外報道局灶型好發部位為縱膈（30%），頸部（23%），腹部（20%），腹膜后腔（17%）及腋窩（5%），腹股溝（3%）和盆腔（2%）。
既往對CD的病因研究認為，γ皰疹病毒HHV-8感染，血清白細胞介素6水平上升，VEGF引導的血管增生及濾泡樹突狀細胞不典型增生與CD的發生發展存在一定的相關性。
3.2 臨床表現
UCD患者常常沒有自覺癥狀，于影像學檢查時意外發現無痛性腫塊。少部分患者可出現咳嗽，呼吸困難，或者其他全身癥狀。在大部分的UCD患者中表現為非進展性的臨床表現。與此不同的是，MCD伴隨全身炎癥反應的系統表現：發熱，盜汗，體重減輕，疲乏。MCD 患者常常有外周的淋巴結病，影響同一區域的多個淋巴結，實驗室檢測結果異常，比如：貧血、低蛋白血癥、高丙種球蛋白血癥和ESR、IL-6、IL-10水平升高。當以上的臨床表現及實驗室檢查異常同時出現時，常常提示MCD的可能。
影像學檢查多表現為占位性病變或淋巴結腫大，無明顯特征，發生于縱膈淋巴結的Castleman病在胸片上多表現為高密度團塊影，邊緣規整或有分葉，可單發或者多發，常見縱膈增寬的間接表現，累及肺實質。超聲檢查多表現為回聲均勻的低回聲團塊影，包膜清晰完整；較大的病灶（大于5 cm）可表現為混雜不均勻的低回聲，包膜不均勻。CT檢查多表現為軟組織腫塊影，在動態掃描的變化過程類似于動脈。MRI 檢查多表現為T1加權像上低信號和T2加權像上高信號影。
MCD在影像學檢查中還可見肝脾腫大及腹腔或胸腔積液表現。本病例表現為右側頸部Ⅱ區占位性病變，內部結構較為一致，邊界較清，與周邊無明顯粘連，呈良性腫物的影像學表現，無特征性改變。
3.3 診斷與鑒別診斷
由于本病發病部位不同，臨床表現多樣化，且臨床癥狀無特異性，故術前診斷較困難，術前CT檢查對確立本病有一定幫助，平掃顯示病灶為密度均勻，邊緣光整清楚或不光整軟組織腫塊，CT增強掃描，透明血管型UCD病灶強化程度稍稍低于或與鄰近大血管同步明顯強化，腫塊明顯強化是由于腫塊內有較多血管和豐富毛細血管所致，而漿細胞UCD因血管成分較少呈不均勻輕中度強化，缺少特征表現；MCD其CT表現無明顯腫塊，往往表現一個或多個區域大小相似的淋巴結，增強呈輕中度強化。后兩種情況，影像學表現不典型，術前診斷較困難。
本病的早期確診最終有賴于組織病理學檢查。對于CD，不管臨床或病理分類，都有組織學的共同特點：①具有完整的淋巴結基本結構；②淋巴濾泡和血管增生，在透明血管型濾泡、血管發生玻璃樣變，濾泡生發中心萎縮；漿細胞型表現濾泡間質中有較多的漿細胞，濾泡生發中心增生。Frizzera提出CD的診斷標準：①UCD的診斷標準：單一部位淋巴結腫大，組織病理學上具有特征性增生，除外可能的其他原發病，多無全身癥狀及貧血、免疫球蛋白升高等（漿細胞型除外），腫物切除后長期存活；②MCD診斷標準：具有特征性組織病理學改變，顯著淋巴結腫大累及多處外周淋巴結，多系統受累表現，排除其他病因。
在鑒別診斷上，應與惡性淋巴瘤、淋巴結核、非特異性淋巴結炎等鑒別。與惡性淋巴瘤的鑒別包括以下幾點：惡性淋巴瘤時淋巴結結構幾乎完全被破壞，少有血管增生，具有單克隆的淋巴細胞或R-S細胞增生。對于常見的以淋巴結腫大為表現的疾病，如非特異性淋巴結炎及淋巴結核，兩者鑒別要點在于：①體格檢查上，前者多有按壓痛而后者無明顯按壓痛；②血液生化檢查可查及前者血液中中性粒細胞水平上升；③PPD試驗鑒別。
3.4 治療及預后
基于既往的研究，CD 應采取切除異常淋巴結的外科治療方式。對于UCD，切除病變淋巴結是最為有效的方式。國外學者的臨床追蹤表明，UCD經過手術治療后，基本沒有復發傾向。值得一提的是，有全身癥狀的患者在切除病變淋巴結后，癥狀消失。但是也有個別報道指出，外科手術治療后9年，患者出現UCD復發。近年來的一個以278份病例報告為基礎的META分析結果，得出：UCD外科手術治療患者的死亡率為3.8%，而其他治療方式為17.6%。因此，外科手段雖然十分有效，但是也有失敗復發的風險。無法完全切除的病變，剩余的部分將會進展，更多的此類病例則是保持或者無明顯癥狀表現。
利妥昔單抗是治療MCD的藥物，也嘗試用于不能清除的UCD患者身上，并獲得良好效果。至于MCD，因為受到檢查方式的限制，外科切除不是主要的治療方式。免疫治療及化學療法是MCD的基本治療策略。MCD的預后評估也通常比UCD更為保守。因為現在還沒有完整的MCD治療方式的隨機試驗研究，治療方式的選擇評估受限于現有的病例報告。利妥昔單抗單獨應用或者聯合細胞抑制劑應用已經在許多患者身上取得了效果。利妥昔單抗的臨床反應包括血清IL-6水平的下降以及其他HIV陽性患者病例中，隨著HHV-8病毒水平下降而下降的細胞因子。在更嚴重的疾病情況下，出現了器官衰竭和體力下降的征象時，利妥昔單抗聯合依托泊苷等化療藥物，可以提高5年生存率到90%。然而，化療藥物必須在組合方案中應用：單抗療法聯合長春花堿或者依托泊苷可以抑制MCD，但是一旦停用后，癥狀將會在數周內復發。
最新的化療方案，比如CHOP（cyclophosphamide，doxo-rubicin，vincristine，and prednisone），即環磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松或者CVAD（cyclo-phosvnamide，pirarubicin，vincristine and dexameth-asone），即環磷酰胺+ 吡柔比星+長春新堿+地塞米松，在50%以上的患者中展示出持久的療效。
3.5 相關疾病病程
雖然CD是以淋巴結病變為主的疾病，但是無論UCD和MCD都有可能伴發著其他疾病發生。在法國的一系列病例中，8名UCD患者伴發惡性淋巴瘤，其中6位為B細胞霍奇金淋巴瘤">非霍奇金淋巴瘤，2例為霍奇金淋巴瘤。8例患者中3例同時出現UCD和NHL的發病，即便前者與后者之間的平均診斷間隔為46個月，兩者間的病理生理學關系尚未明了。除此之外，接近15% UCD患者發展出副腫瘤性天皰瘡。MCD患者有相似的伴發疾病，而且比UCD患者有更多的出現多臟器功能紊亂的概率。例如，MCD患者有更高的惡性腫瘤的發病風險，比如卡波氏肉瘤和血液系統惡性腫瘤。13%MCD患者同時患有卡波氏肉瘤。NHL與MCD有顯著的關系：15%到20%的患者伴發或者發展出NHL，預后較差，死亡率高達85%。
HHV-聯合HIV感染，被認為是MCD發展為NHL重要的風險因素。彌漫性大B細胞性淋巴瘤是HHV-陽性MCD患者最常見的的淋巴瘤，這也是2008年WHO淋巴組織來源的惡性腫瘤分類中獨特的一種。雖然潛在的機制尚未能確定，但霍奇金病可能與MCD
有關。MCD也伴隨著POEMS
綜合征，即多發性神經病變（polyneuropathy，P）、臟器腫大（organomegaly，O）、內分泌病變（endocrinopathy，E），單克隆γ球蛋白病（monoclonal
gammopathy，M，也叫M-蛋白）和皮膚改變（skinchanges，S）。