顏寧團隊最近進展，Nav通道的分子秘密：破解抗癲癇和止痛藥物的機制

電壓門控鈉通道是細胞膜興奮性的重要控制因素，對各種生理和神經過程起著基礎性作用。這些通道是一些重要藥物的主要作用靶點，包括局部麻醉劑、抗癲癇藥、抗心律失常藥和止痛藥。

最近，普林斯頓大學和清華大學的研究團隊在PNAS上發表了一項研究，揭示了人類Nav1.7通道與兩種抗癲癇藥物利魯唑（RLZ）和拉莫三嗪（LTG）的結合結構，分辨率分別為2.9 ?和2.7 ?。此外，他們還獲得了無配體Nav1.7的三維EM結構，分辨率為2.1 ?。

研究發現，RLZ位于通道的中央空腔中，由重復序列III和IV的殘基共同協調。而LTG則以一種雙口袋機制阻斷Nav通道，一個LTG分子位于中央空腔，另一個位于胞內門下方的BIG位點。這些研究結果還解釋了LTG與不同Nav通道的療效和亞型選擇性之間的結構-活性關系。

總的來說，這項研究揭示了這些藥物在分子水平上如何作用于Nav通道，這有助于未來開發新的抗癲癇和止痛藥物。

2023年6月，來自普林斯頓大學、清華大學以及哈佛醫學院的科學家合作發現了大麻二酚（CBD）對電壓門控鈉通道（Nav1.7通道）的影響。這項研究發表在Nature Communications上。研究結果表明，CBD在極低濃度下以狀態依賴方式與Nav1.7通道相互作用，特別是與通道的失活狀態。電生理實驗顯示，CBD的離解常數約為50 nM。此外，通過冷凍電鏡結構，科學家們揭示了CBD與Nav1.7通道的兩個不同結合位點，一個位于上孔附近的IV-I孔中，另一個則靠近重復序列III和IV之間的失活位點。這些發現為設計更有效的CBD相關化合物提供了指導。

另一項研究在Nature Communications上發布，由清華大學和普林斯頓大學的研究人員合作完成。該研究報告了使用具有代表性化學骨架的藥物和先導化合物處理過的人類Nav1.7的高分辨率冷凍電鏡結構，分辨率在2.6-3.2 ?之間。這有助于更好地理解Nav1.7抑制劑的結構和作用方式。

此外，早在2023年1月，普林斯頓大學和清華大學的研究人員揭示了人類電壓門控鈉通道Nav1.6的冷凍電鏡結構。這項研究顯示了Nav1.6通道在存在輔助亞基β1和成纖維細胞生長因子同源因子2B（FHF2B）的情況下的結構，總體分辨率為3.1 ?。這個研究有助于深入了解Nav1.6通道的結構，有望為開發特異性阻滯劑提供指導，并幫助理解與疾病相關的Nav1.6突變的致病機制。

電壓門控鈉（Nav）通道在多種生理過程中扮演著關鍵角色，包括肌肉收縮、感覺知覺和神經遞質釋放。這些通道由成孔的α亞基組成，包括一個離子傳導孔域（PD）和四個電壓感應域（VSDs），同時伴隨輔助β亞基來調節通道的功能和位置。然而，Nav通道的功能異常與多種疾病有關，如癲癇、心律失常、神經性疼痛和自閉癥。盡管已經開發了多種Nav通道抑制劑，包括局部麻醉劑、抗癲癇藥、抗心律失常藥和止痛藥，但這些藥物通常效果中等，而且在不同的Nav亞型中缺乏選擇性，可能導致不必要的副作用。因此，最近的Nav藥理學研究著重于開發新一代阻滯劑，以提高治療效果和亞型選擇性。

舉例來說，拉莫三嗪（Lamictal?）是FDA批準的治療癲癇和雙相情感障礙的藥物，而利魯唑（Rilutek?）則是用于治療肌萎縮側索硬化癥等疾病的藥物。盡管對這些藥物作為非選擇性Nav通道抑制劑的研究很廣泛，但它們與Nav通道的結合機制仍不清楚。最新的研究使用高分辨率冷凍電鏡分析，探究了這些藥物與Nav1.7通道的結合方式。研究發現，拉莫三嗪和利魯唑通過雙口袋機制阻斷Nav通道，其中一個拉莫三嗪分子位于通道的中央空腔，另一個位于胞內門下的BIG位點。這些研究結果還提供了關于線性6,6系列的結構-活性關系的見解，這些序列可用于提高不同Nav通道的治療效果和亞型選擇性。

總之，這些研究為我們深入了解這些藥物在分子水平上如何影響Nav通道提供了重要信息，這將有助于未來的抗癲癇和止痛藥物的開發。