飼用抗生素替代品有望找到

　　 作為生產和使用抗生素的大國，我國每年一半以上的抗生素被用于畜牧業，由此引發的耐藥性威脅也越發明顯。因此，畜牧業減用乃至停用飼用抗生素成為大勢所趨，而尋找抗生素的理想替代品也被提上了日程。

　　2016年以來，來自中國農業科學院飼料研究所的抗菌肽及抗生素替代品創新團隊，以其研發的系列新型抗菌肽成果，吸引了世界的目光。這些發現將加速抗生素減停的進程。

　　研發替代物奠定抗生素減停的重要基礎

　　自1928年發現青霉素以來，抗生素以其效果強、見效快和價格低廉的優勢在近百年間被人類廣泛使用，在挽救無數生命的同時卻也出現了濫用的弊端。特別是在養殖業，除了治療性用藥，養殖戶在健康動物的飼料中加入大量抗生素，希望以此減少疫病的發生，同時促進動物生長。

　　全國政協委員、中山大學食品與健康工程研究院院長劉昕多次在兩會上提出，在動物中長期濫用低于治療劑量的抗生素，加速了耐藥菌的產生，導致動物免疫力下降，造成了畜產品抗生素殘留以及生態環境破壞等諸多負面效應，也威脅著人類健康。

　　近十年來，世界各國紛紛開始在養殖業嚴格限制使用抗生素。2015年以來，我國也對獸藥中5種抗生素作出了禁用限制。與此同時，探索研發安全、高效經濟、有推廣價值的替代品成為減少抗生素使用的一種途徑，也是當前生物醫藥領域的前沿熱點課題之一。

　　作為抗菌肽及抗生素替代品創新團隊的首席專家，中國農科院飼料研究所研究員王建華長期專注于這一問題。他介紹，目前國際上正處于研究中的新興抗生素替代品包括抗菌肽、益生菌、寡糖等，這些物質均可不同程度調節動物腸道菌群，增強機體免疫力，從而殺滅病原菌，起到預防作用。然而，這些研究多處于起步階段，與抗生素相比，普遍存在抗菌效果不穩定、見效慢、制備技術不成熟等缺點。

　　以抗菌肽為例，這種物質來源廣種類多，但自然界含量低，分離純化難，化學合成成本高，亟待建立高效低成本的生產途徑，達到抗生素替代的目標。“這些問題，都制約著抗生素在獸藥中的減量使用。”王建華說。

　　新型抗菌肽或成理想替代物首選

　　2005年，國外科學家從生長于北歐松林的假黑盤菌中首次分離出了一種抗菌肽——菌絲霉素，其對革蘭氏陽性菌（如葡萄球菌、豬鏈球菌、肺炎鏈球菌等）具有較強防御作用，同時性質溫和，副作用較小。這一發現開啟了抗菌肽動物應用的新探索。

　　在國家農業科技創新工程、“863”計劃、國家科技支撐計劃及自然科學基金持續交叉支持下，王建華帶領研究團隊對菌絲霉素及其衍生物展開了10多年的持續探索。他們研究發現，菌絲霉素的衍生物NZ2114是更為優良的衍生肽，其對金黃色葡萄球菌的抗菌活性比母體肽提高30倍以上。在此基礎上，王建華團隊利用基因技術對NZ2114進一步改造，得到突變體MP1102。

　　實驗證明，MP1102對抗甲氧西林耐藥型金黃色葡萄球菌的抗菌活性是NZ2114的15倍。研究發現，它對畜牧業常見病菌產氣莢膜梭菌亦有抗菌活性，甚至和桿菌肽鋅、金霉素等傳統抗生素相比，其對產氣莢膜梭菌的抗菌活性都更為優異。

　　此后，研究團隊進一步突破研發出抗菌肽MP1106，使其抗金黃色葡萄球菌的活性比母體肽提高近40倍，還設計出靶向抗菌肽，在殺滅病菌的同時保護其他益生菌。由此，王建華團隊所研發的系列成果大幅提升了這一類型抗菌肽的殺菌效能，并在某些病菌面前展現了優于抗生素的比較優勢。

　　針對當前抗菌肽提純難、制備水平低的現實問題，王建華團隊相繼建立菌絲霉素、NZ2114、MP1102、MP1106的高效生產體系，實現該系列產品的高效分泌表達，產量分別為748mg/L、2390mg/L、695mg/L和2134mg/L，為同類型抗菌肽表達產量的國際最高值。

　　由此，該團隊的工作引起了國際同行的高度關注，中國人在抗菌肽領域的研究走在了世界前列。

　　2016年，24名歐美學者在《柳葉刀·傳染病》聯署綜述，將該團隊參與開發的真菌防御素類抗菌肽列為“傳統抗生素理想替代物之首”。德國抗菌微生物研究代表學者湯加·施耐德認為，該團隊研發的專抗革蘭氏陽性球菌的真菌防御素類抗菌肽高效生產平臺具有低成本、易操作、產率高等優點，極具開發前景。

　　可能成為抗菌肽進入臨床治療領域“第一屆畢業生”

　　2016年11月16日，在第十八屆中國國際高新技術成果交易會上，王建華團隊研發的“專抗革蘭氏陽性菌的新型抗菌肽制劑”項目獲優秀產品獎。而MP系列若干品種已經完成中試，具備可產業化水平，應用前景可觀。

　　“但是也要看到，抗生素減量和減品種依靠單一技術無法解決，仍是需要系統性解決的問題。”王建華說，“目前我國整體養殖水平不斷提高但區域差異大，動物疫病多發，抗生素既可治病又可起預防作用，在一段時間內，抗生素在動物疫病防治中仍占有重要地位，但循序減量乃至停用飼用抗生素的社會共識已經形成，步伐正在加快。”

　　王建華介紹，其團隊所研發的這一類抗菌肽殺菌效果顯著，不易產生耐藥性，易于高效生產制備，且無毒無殘留，是用于治療和預防禽畜革蘭氏陽性菌感染的理想候選藥物，“抗菌肽飼料添加劑的產業化，對減少傳統飼用抗生素的使用及遏制病原菌耐藥性的產生將非常有意義。”

　　此外，據了解，由于這一類型抗菌肽母體肽的前期開發方法和數據是基于人類感染治療進行，獸藥與人藥開發具有一定同質性，加之這類產品不易產生耐藥性，在動物體內最終被分解為氨基酸，不存在殘留問題，因此在經過嚴格的人藥臨床評價后，這一類型抗菌肽成果將有可能進入人類臨床醫學用途。

　　正如抗菌肽領域奠基人之一、美國喬治城大學教授米歇爾·札斯洛夫在2016年出版的專著中所評價的，王建華團隊研發的真菌防御素與其他兩種抗菌肽極有可能成為抗菌肽成功進入臨床治療領域的三名“第一屆畢業生”。