由于骨化三醇能產生維生素D的作用，所以可能發生的不良反應與維生素D過量相似，如高血鈣綜合癥或鈣中毒(取決于高血鈣的嚴重程度及持續時間)。偶見的急性癥狀包括食欲減退，頭痛，嘔吐和便秘。慢性癥狀包括營養不良，感覺障礙，伴有口渴的發熱，尿多，脫水，情感淡漠，發育停止以及泌尿道感染。 長達15年臨床使用本品治療所有適應癥，結果顯示不良反應的發生率很低，包括高鈣血癥在內的發生率也為0.001%或更低。 并發高鈣和高磷血癥的病人(濃度大于6mg/100ml或1.9mmol/l)可能發生軟組織鈣化，這些表現可通過放射學檢查而觀察到。腎功能正常的病人，慢性高鈣血癥也許與血肌酐增高有關。由于骨化三醇的生物半衰期較短，其藥代物動力學研究表明，停藥或減量數天后升高的血鈣即回復正常范圍，這一過程要比維生素D3快許多。 對敏感體質的病人可能會發生過敏反應。