診斷MM時，應特別注意與意義未明的單克隆球蛋白病、隱匿性多發性骨髓瘤、漿細胞性白血性白血病、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞瘤和重鏈病相鑒別。
反應性漿細胞增增多增多癥
骨髓瘤中中漿細胞增多有限，均為正常成熟漿細胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限（如IgG＜30g/L）。臨床表現取決于原發病，無MM相關臨床表現。
腎病
遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血（腎性貧血與腎功能不全程度平行）時,進行有關MM檢查。
原發性巨球蛋白血癥
（1）骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生。
（2）一般無溶骨性病變。
（3）高鈣血癥、腎功能不全少見。
原發性系統性淀粉樣變性
臨床表現是由于淀粉樣物（即免疫球蛋白的輕鏈）沉淀于組織器官中而引起。實驗室檢查可能（但并不一定）發現血清和（或）尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈,尿本-周蛋白陽性,低白蛋白血癥,腎功能不全（血尿素氮、肌酐升高）。骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤,骨骼無溶骨性病變,無高鈣血癥、高黏滯綜合征。
重鏈病
其特征是病變克隆漿細胞合成和分泌不完整單克隆免疫球蛋白,即僅有重鏈而輕鏈缺如。和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM,前者血和尿中無而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。
伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高
單克隆免疫球蛋白增多也可見于下列非漿細胞疾病偶可伴發單克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、惡性血液病、非惡性血液病、非血液系統惡性腫瘤、神經系統疾病、皮膚病、器官移植等。鑒別要點如下：
（1）單克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG＜35g/L、IgA＞20g/L、IgM＜10g/L。
（2）本身不引起任何臨床癥狀,其臨床表現完全取決于原發病。
（3）骨髓穿刺無骨髓瘤細胞,X線檢查無溶骨性病變。
腰痛性疾病
當老年患者以腰痛為主訴就診時,尤其腰痛呈持續性和活動后加重,,局部有壓痛,伴有貧血或血沉顯著增快時,盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折,也應進行有關檢查（骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等）,排除或肯定多發性骨髓瘤的診斷。
骨轉移癌
（1）一般血中無M成分，偶伴單克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。
（2）骨髓穿刺或活檢可見成堆轉移癌細胞,該細胞形態及分布與骨髓瘤細胞顯著不同。
（3）免疫表型為AE1/AE3陽性。
（4）其原發腫瘤的臨床表現。
其他侵犯骨骼而需與MM鑒別的疾病
甲狀旁腺功能亢進：骨質改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成；血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈,骨髓中無骨髓瘤細胞。
淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼腫物：骨髓中無骨髓瘤細胞；無廣泛骨質疏松和多發性溶骨病變。
其他腫瘤侵犯骨骼，形成骨骼腫瘤：纖維肉瘤、尤因肉瘤、神經外胚葉瘤、血管肉瘤等。