高產華人教授NatGenet發表lncRNA研究成果

　　最近，斯坦福大學的研究人員發現，被稱為P53的腫瘤抑制基因，可通過一個叫做DINO的調控RNA分子而得以穩定。這種相互作用有助于細胞對DNA損傷做出反應，并可能在癌癥的發展和過早老化中發揮作用。該研究結果發表在9月26日的《Nature Genetics》雜志上。

　　知道什么時候抓牌，什么時候把它們合攏起來，是專業賭博的一種關鍵技能。但這同樣也適用于細胞評估DNA損傷。這對于細胞迅速確定“是修復錯誤還是為了有機體的好處而自毀”是至關重要的。那是因為具有損壞基因組的細胞，通常開始違背生長的標準規則，并開始癌變。

　　現在，斯坦福大學醫學院的研究人員發現了這個高風險分子游戲中的一個新調節因子，以一種新型調控RNA的形式，被稱為DINO。這種RNA分子可結合和并穩定一個眾所周知的腫瘤抑制蛋白——p53，它能夠調動一個細胞對DNA損傷的反應。當發生突變時，p53就是癌癥世界中最臭名昭著的壞蛋。

　　本文資深作者、皮膚科教授Howard Chang博士指出：“因此，一個細胞要持續不斷地跟蹤其基因組的潛在危險變化，是非常重要的。但是如果細胞對每一個小變化都做出反應，那么它們會發現自己響應不當——它們會停止生長，甚至不必要地自我毀滅。除非DNA損傷是嚴重的，否則你不想這樣做。我們發現，DINO是這一決策回路的一個組成部分。”

　　Chang教授出生于臺灣，畢業于哈佛大學，現任斯坦福大學首席研究員。曾入選HHMI2009年早期職業科學家項目（2009 Early Career Scientist Program），獲得百萬美元資助。近幾年張教授多次在Nature等頂級期刊上發表成果。

　　當DNA受損時

　　DNA損傷是細胞分裂的一種天然副產品，因為它不可能忠實地復制我們基因組30億個核苷酸中的每一個，而不會或者很少出錯。損傷也可能是由于暴露某些化學物質、紫外線和電離輻射引起的。

　　大多數時候，這些問題能夠被細胞識別并迅速修復。這時候p53參與進來。當發揮其作用時，p53基因可通過增加參與DNA修復和細胞分裂的基因的表達，而識別并響應DNA損傷。在這種方式中，它被作為一個腫瘤抑制基因。然而，當發生突變時，p53就失去了其調節細胞對DNA損傷反應的能力。在p53中的突變是多種癌癥最常見的原因之一。

　　Chang和他的同事發現，p53也增加了DINO的表達。反過來，DINO可在一種積極的反饋回路中結合和穩定p53蛋白，通過整個細胞核放大它的信號。Chang說：“到現在為止，大多數的研究只集中在這條途徑中的蛋白質。”

　　微調損傷響應

　　DINO是一組被稱為長鏈非編碼RNA（lncRNA）的RNA分子中的一員。這些分子已知參與細胞內越來越多的關鍵調控作用。這是首次有研究證明，lncRNA參與活體動物中的這個關鍵的DNA損傷反應通路。

　　Chang和他的同事們發現，當DINO表達是人為增加的時候，細胞的反應就好像它們的DNA已經損壞，甚至在沒有任何基因組變化的情況下。相反，當DINO的表達受到抑制時，細胞對來自p53的信號反應不強烈。

　　Chang說：“DINO的表達可使細胞微調它對DNA損傷的反應，并做出適當的回應。”因為，作為一種RNA，DINO是在細胞的細胞核中生產的，在那里p53是活躍的，研究人員認為它可能會比調節蛋白（在細胞質中合成）提供一種更快速和精確的DNA損傷反應。

　　Chang說：“我們相信DINO可能在癌癥的發展中發揮作用，并可能通過調節細胞如何響應DNA損傷，而在癌癥的發展和過早衰老中發揮作用。”