高產華人教授Nature子刊切斷癌癥的活路

　　靶向癌癥療法是通過阻斷單一致癌信號通路來發揮作用阻止腫瘤生長。然而由于癌性腫瘤具有獨特的能力可以激活替代信號通路，它們往往能夠逃避這些治療繼續生長。此外，腫瘤中還包含有小部分癌癥干細胞，它們被認為是導致腫瘤發生、轉移和耐藥的原因。因此，消滅癌癥干細胞有可能是實現長期緩解的關鍵，但當前還沒有可以特異性地攻擊癌癥干細胞的藥物。

　　現在由貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）癌癥研究所的研究人員領導的一個研究小組鑒別出了一種Pin1酶抑制劑，證實其可在急性早幼粒細胞白血病（APL）和三陰性乳腺癌中攻克這兩個挑戰。

　　他們的驚人研究發現證實，被視作為是首個現代靶向癌癥療法，用于治療APL的維生素A衍生物ATRA(全反式維甲酸),可以通過降解Pin1酶同時阻斷多個癌癥驅動信號通路，消滅癌癥干細胞。發表在《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上的這些新研究結果，表明了一種有前景對抗癌癥，尤其是具有侵襲性或耐藥癌癥的新方法。

　　哈佛醫學院醫學教授、BIDMC癌癥研究所轉化治療部主任盧坤平（Kun Ping Lu）博士，及助理教授、BIDMC轉化治療部研究員周小珍（Xiao Zhen Zhou）是這篇論文的共同資深作者。盧坤平教授的主要研究方向是細胞周期、端粒酶調控、腫瘤及Alzheimer病。已在SCI收錄的高影響因子期刊上發表論文140篇，其中Nature及子刊11篇、Cell及子刊 4篇、Science 2篇、PNAS 4篇。

　　盧坤平是在1996年共同發現了Pin1酶。“Pin1可通過脯氨酸定向磷酸化改變蛋白質的形狀，這是疾病的一個主要控制機制。Pin1是許多癌癥類型的一個共同的關鍵調控因子，因此可以控制50多種癌基因和抑癌基因，其中許多已知也控制了癌癥干細胞。”

　　到目前為止，通過合理的藥物設計已經開發出了一些抑制Pin1的藥物。盡管這些抑制劑已被證實可以在試管中積極地對抗Pin1，但當在體外細胞模型或體內活體動物中測試它們時，卻發現它們不能有效地進入細胞成功地抑制Pin1功能。

　　在這項新研究工作中，周小珍博士決定采用一種不同的方法來鑒別Pin1抑制劑：她開發出了一種基于機制的高通量篩查方法鑒別靶向活性Pin1的化合物。

　　周小珍說：“以往我們鑒別了一些仿Pin1底物肽抑制劑。因此我們利用了它們來作為競爭性結合檢測的探針，篩查了近8,200個化合物，包括一些獲得批準的藥物和其他已知的生物活性化合物。”為了提高篩查的成功率，周小珍選擇了一個特異性地與Pin1酶活性位點非常緊密結合的探針，這種方法不常用于這種篩選中。

　　“起初，篩查結果看起來并沒有陽性擊中物，因此我們不得不手動篩選它們尋找與Pin1結合的化合物。我們最終發現了與ATRA具有相同化學式，但化學結構不同的順式維甲酸（cis retinoic acid）。結果證實，Pin1優先結合ATRA, 順式維甲酸需要轉換為ATRA才能結合Pin1，”周小珍說。

　　ATRA最早是作為APL的一種治療方法在1987年被發現。盧坤平說：“在他莫昔芬或其他靶向藥物之前就有了ATRA。”最初人們認為ATRA是通過激活細胞維甲酸受體誘導細胞分化，將癌細胞轉變為正常細胞成功治療的APL。但新研究結果揭示，盡管這一分化活性很明顯，但卻不是ATRA在治療APL中取得成功背后的機制。

　　盧坤平說：“盡管以往證實了ATRA能夠降解導致白血病的融合致癌基因PML-RAR，使得它阻止了驅動APL的白血病干細胞，對于其潛在的機制卻仍不清楚。我們的高通量藥物篩查結果揭示出了ATRA的藥物靶點，意外地證實在癌細胞中ATRA選擇性地直接、抑制和最終降解了活性Pin1。Pin1-ATRA復合物結構表明，ATRA通過模仿一種無法釋放的酶底物陷入了Pin1的活性位點。重要的是，ATRA誘導消除Pin1降解了融合致癌基因PML-RAR，在細胞、動物模型以及人類患者中治療了APL。”

　　論文的共同作者、BIDMC癌癥中心主任Pier Paolo Pandolfi說：“當兩個抑癌基因融合在一起變為致癌基因時會形成APL。這些新研究結果證實了通過抑制Pin1，你可以降解這一融合致癌基因，因此阻止癌癥干細胞復制。這是一個至關重要的研究發現，將影響其他癌癥形式的治療，因為抑制Pin1也會影響其他的關鍵癌基因。”

　　為此，作者們還在最具侵襲性的乳腺癌類型——三陰性乳腺癌中測試了ATRA。他們發現ATRA誘導除去Pin1也通過同時關閉許多的癌基因和開啟許多的抑癌基因，有效地抑制了人類細胞和動物模型中的三陰性乳腺癌生長。

　　作者說，這些新研究結果為開發出更長半衰期的ATRA或更有效及特異的Pin1靶向ATRA變體用于癌癥治療提供了基本原理。

　　盧坤平說：“當前的ATRA藥物在人類只有45分鐘極短的半衰期。我們認為一種更有效的Pin1抑制劑將能夠靶向許多當前無藥可及的‘夢想靶點’。 ATRA具有極小的副作用似乎可以被很好地耐受，它為在癌癥和癌癥干細胞中靶向許多驅動癌癥的信號通路中一種共同的Pin1依賴性致癌機制提供了一種有前景的新方法。這對于治療侵襲性或耐藥癌癥尤為重要。”