高福課題組2013連發Science、Lancet文章

　　在今年2月起，我國華東地區陸續出現系列人流感樣病例，被證實為首次人感染H7N9禽流感病毒。到4月30號至，該病毒已傳播至11個省市。對此國內外學者均展開了詳細研究，中科院高福(George F. Gao)課題組也取得了一系列重要的進展，相關論文連續發表在頂級學術期刊《科學》(Science)、《柳葉刀》(The lancet)等雜志上。

　　在9月5日發表于Science雜志上的一篇題為“Structures and Receptor Binding of Hemagglutinins from Human-Infecting H7N9 Influenza Viruses”的最新論文中，高福研究人員領導研究小組解析了人類感染H7N9病毒血凝素(Hemagglutinins)的結構和受體結合特性。

　　H7N9是一種在家禽中具有低致病性禽流感病毒(LPAI)。然而直到現在也只有散發的嚴重人感染LPAI病毒病例被報道。了解病毒在禽-人宿主之間的“跳躍”機制對于制定有效的預防和治療措施具有重要的意義。

　　病毒表面糖蛋白hemagglutinin (HA) 負責宿主受體結合，是病毒宿主“跳躍”的主要決定因素。近期的研究證實，禽流感H5N1病毒HA發生Q226L 置換賦予了其人類受體結合能力，同時大大減小了與禽類受體結合的能力。因此，觀察到流感病毒的受體轉換引起了人們對于人類流感大流行的擔憂。值得注意的是，除了上海較早期的一種病毒分離株SH-H7N在226位點保留了谷氨酰胺，在大多數的分離病毒株，例如在安徽省發現的AH-H7N9中均觀察到有天然存在的Q226L 置換。這些研究發現使得科學家們推測，AH-H7N9譜系病毒有可能獲得了高親和力人類受體結合特性。

　　在這篇文章中，研究人員分析了來自SH-H7N9和AH-H7N9兩種人類H7N9病毒分離株hemagglutinin (HA)受體的結合性質特征。研究人員發現，SH-H7N9 HA會優先結合禽類受體類似物，而AH-H7N9 HA則可結合禽類與人類受體類似物。此外，研究人員發現一種AH-H7N9 突變體HA(L226Q)具有雙受體結合特性，表明還有其他的氨基酸置換有助于受體結合轉換。通過分析SH-H7N9 HA、AH-H7N9 HA以及突變體與禽類或人類受體類似物所形成的復合體的結構，研究人員揭示了AH-H7N9既能夠結合人類受體，又保留了禽類受體結合特性的機制。

　　研究人員認為，目前只觀察到H7N9有限的傳播有可能是因為病毒保留了對禽類受體高親和力的結果。AH-H7N9對人類受體具有較高親和力其占據了后來多數的病毒株，而SH-H7N9相對沒有那么突出表明H7N9正在發生進化。誘變研究證實，相比于H5N1 HA， A226L并非是導致H7 HA從禽類向人類受體結合轉換的唯一因子。研究人員提出未來檢測H7N9病毒分離株的新氨基酸置換是需要實施的一項重要控制策略。

　　在今年早些時候，高福和同事們在Science雜志上發表另一篇研究論文，采用X-射線晶體學，在原子水平上顯現了突變是如何改變H5N1禽流感病毒對人類呼吸系統細胞的結合力的。

　　他們構建出了野生型的H5 HA蛋白和突變H5 HA蛋白。隨后他們讓每種HA蛋白分別與鳥類唾液酸呼吸系統受體類似物，或人類唾液酸呼吸系統受體類似物相結合。利用X-射線晶體學，該研究小組對這一復合物進行了顯像，發現HA Q226L位點突變引起了呼吸系統細胞受體的順反(cis/trans)構象轉換。這種轉換改變了流感病毒與呼吸系統細胞的結合強度。野生型HA根本無法結合人類受體類似物，而Q226L突變的HA可以結合受體，還能在體內致病。

　　而在The Lancet研究論文中，高福領導科學家小組通過檢測從感染患者處分離的四種不同病毒株的序列，確定了病毒的起源和多樣性。