魏文勝／黃超蘭發現癌細胞逃避Vγ9Vδ2T細胞殺傷的潛在機理

　　北京大學魏文勝及中國醫學科學院/北京協和醫學院黃超蘭共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF 24）在線發表題為“Unsynchronized butyrophilin molecules dictate cancer cell evasion of Vγ9Vδ2 T-cell killing”的研究論文，該研究發現不同步的嗜乳脂蛋白分子指示癌細胞逃避Vγ9Vδ2 T細胞的殺傷。

　　Vγ9Vδ2 T細胞作為哨兵，對被病原體感染的細胞和磷酸化抗原(pAg)生物合成不平衡的轉化細胞進行周圍環境調查。這些T細胞可以消滅各種癌細胞。然而，導致癌細胞逃避Vγ9Vδ2 T細胞的細胞毒性作用的遺傳因素，包括治療藥物靶向的遺傳因素，目前尚不清楚。

　　BTN2A1和BTN3A1是腫瘤細胞中廣泛表達的B7免疫球蛋白超家族成員，是Vγ9Vδ2 T細胞抗癌活性的重要分子促進因子。特別是，BTN2A1已被證明與Vγ9 T細胞受體(TCR)的種系編碼區域直接相互作用，而不依賴于pAg暴露。相比之下，BTN3A1與Vγ9Vδ2細胞上的TCR之間的直接相互作用尚未通過轉染試驗檢測到。

　　然而，針對Vγ9Vδ2 TCR或BTN3A1的定點誘變實驗表明，在BTN2A1存在的情況下，這些突變消除了Vγ9Vδ2細胞對TCR的反應性。這一發現表明，靶細胞或T細胞上可能存在一種未知的分子，參與Vγ9Vδ2細胞TCR的識別，并作為協同伙伴。經臨床相關藥物治療的癌細胞，如唑來膦酸(ZOL)，易被Vγ9Vδ2 T細胞清除。一項臨床試驗證實了Vγ9Vδ2 擴增T細胞聯合ZOL的抗癌作用。此外，ZOL偶聯的治療性抗體被設計用于通過接合Vγ9Vδ2 T細胞靶向癌癥。然而，ZOL進入癌細胞及其細胞內轉運的確切機制尚未確定。

　　QPCTL對BTN分子焦谷氨酸修飾的示意圖（Credit: Cellular & Molecular Immunology）

　　該研究對癌細胞進行了全面的基因組級CRISPR篩選，發現了四個屬于嗜乳脂蛋白(Butyrophilin，BTN)家族的分子，特別是BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2和BTN3A3，在促進原代Vγ9Vδ2 T細胞對癌細胞的破壞中起著至關重要的作用，并且發揮著獨特的、不重疊的作用。這些BTN分子的協調功能是由同步基因表達驅動的，而同步基因表達受IFN-γ信號和RFX復合物的調節。此外，一種名為QPCTL的酶被證明在修飾這些BTN蛋白的N端谷氨酰胺中起關鍵作用，并被發現是Vγ9Vδ2 T細胞殺死癌細胞的關鍵因素。該研究提供了癌細胞如何逃避Vγ9Vδ2 T細胞的功能基因組機制的詳細概述，還揭示了基因家族成員在調節T細胞活性中的協調表達和功能的重要性。