例1
患者女，42歲，因反復鼻出血2個月余于2013年5月6日入院。既往外院行全組鼻竇開放+鼻息肉切除術，術后病理結果不詳，2個月前勞累后出現鼻出血，左側較重，量較多，可自止，無鼻塞、流涕，于外院就診行活檢病理示：(左側嗅裂)低分化鱗狀細胞癌伴神經內分泌分化，遂至我院就診，病理科會診意見為：(左側嗅裂)低分化癌(考慮為低分化神經內分泌癌)。
人院查體：左側中鼻道及嗅裂見淡紅色新生物，質軟，觸之不易出血，右側中鼻道可見半透明息肉樣物，表面附膿性分泌物，雙側鼻竇區無壓痛。鼻竇影像學檢查可見：鼻腔鼻竇內占位病變，突入顱內(圖1)。考慮診斷為：鼻腔鼻竇神經內分泌癌。完善術前準備，于人院后第4天在全麻下行鼻內鏡下全組鼻竇開放+鼻腔鼻竇顱底顱內腫瘤切除+自體肌肉、闊筋膜顱底修補術。術中見腫瘤呈淡紅色，質脆軟，廣泛侵及雙側篩竇、蝶竇、蝶骨平臺、篩頂，包繞雞冠并侵入嗅球及顱內，雙側眶紙樣板大部分破壞缺如，眶筋膜尚完整；左側上頜竇內潴留大量膿性分泌物。
圖1 例1患者影像學檢查所見 A：鼻竇冠狀位CT可見雙側中上鼻道、總鼻道上部、雙側篩竇、蝶竇、左側上頜竇內見軟組織密度影、其內密度欠均勻，雙側篩竇間隔受壓移位，部分消失，左側明顯，左側篩骨紙板骨質不連續；左側篩骨水平板局部骨質破壞，似見軟組織密度影侵入顱內；左側鼻道竇口復合體及其鄰近骨質破壞；B：軸位MRI掃描TIWI示左側中上鼻道及相應水平總鼻道、左側篩竇、蝶竇內呈低信號，病變邊界欠清，腫塊向右側突出，斜坡左側及左側巖尖脂肪信號消失呈低信號影
術后病理結果(圖2)示：(雙側鼻腔鼻腔及顱底)可見兩種類型腫瘤細胞：小細胞胞質稀少，邊界不清，核深染，染色質細膩，核仁不明顯，細胞呈卵圓形或梭形；大細胞胞質較豐富，嗜酸性，核大，呈卵圓形，著色較小細胞淺，染色質粗；免疫組化示：突觸素(syn)、CD56、嗜鉻素(CgA)陽性、CK5／6、P63、P40陽性、LCA陰性、Ki-67陽性率約60％。病理診斷為：小細胞神經內分泌癌(SNEC)及少量低分化鱗狀細胞癌。于術后第3個月(2013年8月5日)開始行放化療，放療劑量為2 Gy／次，5次／周，總劑量50 Gy，同時進行4周期的EP方案治療(依托泊苷0.1 g，dl～5+順鉑60 mg d1)化療，4周期EP方案化療后給予全面復查，CT示左腎上腺占位，考慮轉移可能性大，綜合評價療效為病情進展(PD)，遂第5、6周期更換為IP方案(伊立替康240 mg dl+順鉑60 mg d1～2)化療，患者放化療結束后(2013年10月30 日)復查鼻竇MRI示：鼻腔鼻竇腫瘤切除術后所見，未見異常軟組織影。隨訪至今已3年，于2016年10月13日復查腎上腺占位未見明顯變化，無復發及其他部位轉移。
圖2 例l患者組織病理學檢查所見×200 A：HE；B：免疫組織化學Syn陽性
例2
患者女，70歲，因右側面痛伴鼻塞4個月，右側周圍性面神經麻痹20 d余于2015年8月27日人院。患者既往身體健康，曾于外院給予營養神經及右側面部針刺治療(具體不詳)，未見明顯好轉。
入院查體：右側中鼻道可見一腫物，表面欠光滑，質脆，觸之易出血，有分泌物附著，右側頜面部腫脹，有壓痛，且右側面頰部淺感覺減退；右頸部Ⅱ、Ⅲ區可觸及2個腫大淋巴結，質韌，活動可，與表面皮膚無粘連，有觸痛。顱腦MRI、鼻竇CT檢查發現右側鼻腔鼻竇內占位病變累及右側眼眶、翼腭窩、頰部(圖3)。考慮診斷為：鼻腔鼻竇惡性腫瘤(右)。完善術前準備后于2015年9月2日在全麻下行鼻內鏡下右側鼻腔鼻竇腫瘤活檢術，術中見鼻腔腫瘤來源于右側上頜竇，上頜竇內側壁受侵，并累及中鼻甲及下鼻甲，腫物質脆，易出血，表面不平；右側下鼻道外側壁受腫瘤累及，骨質缺損。術中冰凍病理結果(圖4A)：腫瘤細胞胞質稀少，邊界不清，染色質細膩，核仁不明顯，細胞呈卵圓形或梭形，考慮為小細胞惡性腫瘤；術后免疫組化示：CK陽性，突觸素(syn)陰性，CD56陽性(圖4B)，嗜鉻素(CgA)陰性，抗黑色素瘤特異性抗體(HMB)45陰性，神經特異性烯醇化酶(NSE)陰性，CD99陽性，MyoDl陰性，Myogenin陰性，Ki-67陽性率80％；病理最終診斷為：SNEC。活檢術后第7天，右側頸部Ⅱ、Ⅲ、V區可觸及3個腫大淋巴結，左側頸部I、V區可觸及2個腫大淋巴結，均小于6 cm，質韌，活動可，與表面皮膚無粘連，有觸痛。行上腹部動態三維成像(增強)CT示：肝臟多發低密度影，考慮轉移瘤可能性大；與患者家屬充分溝通病情，其家屬決定采用姑息治療，遂出院。術后2個月隨訪，患者出院后曾于當地醫院應用順鉑、依托泊苷化療(具體方案不詳)，化療期間患者出現嚴重并發癥，白細胞、血小板急劇下降，化療未能規律進行，于發現病變后7個月死亡。
圖3 例2患者術前影像學檢查所見 A：術前冠狀位CT掃描見右側上頜竇、鼻腔、篩竇、蝶竇、額竇內見不規則軟組織密度影，密度不均，上頜竇諸壁可見不同程度骨質破壞，向內侵及鼻腔內，相應骨質結構可見破壞，向上突人篩竇、眼眶內，壓迫內直肌，部分突人眼內眥稍下方；向前達臉頰下部，皮下脂肪間隙受累，向下侵犯上頜骨牙槽，左側上頜竇黏膜肥厚；B：軸位MRI掃描T2WI示病灶呈等信號、高信號
圖4 2患者組織病理學檢查所見×200 A：HE染色；B：免疫組織化學CD56陽性
討論
小細胞神經內分泌癌(SNEC)主要發生于肺部，占肺原發腫瘤的20％左右。肺外SNEC僅占所有SNEC的4％左右，而發生于鼻腔鼻竇的SNEC鮮有報道。曾有學者研究表明，神經內分經內分泌癌，而SNEC屬于低分化神經內分泌腫瘤。類似于肺部SNEC，鼻腔鼻竇SNEC具有侵襲性強、預后差、生長迅速、易復發、廣泛播散的臨床特點。近40年，國外報道的鼻腔鼻竇SNEC為75例，其中55例有充足的病理及臨床數據。
文獻報道中的58例鼻腔鼻竇SNEC，年齡25～70歲，平均年齡為5l歲，男性發病略高于女性(男：女為1.8：1)，多數發生于上頜竇和篩竇，少數因未行手術或范圍較廣未能確定腫瘤來源的具體部位，但蝶竇和額竇鮮有報道。鼻腔鼻竇SNEC臨床無特異性，主要表現為鼻腔癥狀(鼻塞、流涕、鼻衄)，局部占位癥狀(突眼、溢淚、復視、視力減退等)，及局部浸潤癥狀(嗅覺減退、面部麻木腫脹等)，甚至出現顱底破壞的相應癥狀(如頭痛、顱神經侵犯、腦脊液鼻漏等)。前鼻鏡檢查示：淡紅色或灰白色表面有假膜或壞死組織附著的新生物，晚期可因病變侵犯周圍組織而出現眼球移位、硬腭下榻、鼻中隔對側推移、面部膨隆等體征。頸部淋巴結轉移比較常見，亦可出現遠處轉移，常轉移至肺、肝、骨等，并引起相應的癥狀。
鼻腔鼻竇SNEC影像學無明顯的特征性改變，CT平掃表現為腫瘤多以等密度為主，類圓形或不規則形，稍高密度為腫瘤出血性改變，而稍低密度則為腫瘤壞死；腫瘤通常有膨脹性及浸潤性骨質破壞，增強掃描可有部分增強，提示腫瘤血供較為豐富。MRI表現為在T1上以稍低或等信號為主；，T2上為稍高、稍低、混雜信號或稍高信號，呈不均勻信號改變，可見點、片狀囊變壞死或出血信號；增強掃描后呈中度強化，與其他呈明顯強化的惡性腫瘤有一定的差異。如果腫塊較大，密度或信號不均勻分布，則會出現絲環狀或葡萄狀囊變、出血、鈣化信號，可為其特有的征象。鼻腔鼻竇SNEC的侵犯部位和范圍：腫瘤較小時(<3 cm)可局限于鼻竇，邊界清晰，形態較規則；較大時(≥3 cm)可有分葉，邊界不清，形態不規則，周圍有吸收性或膨脹性骨質破壞。常單側或雙側侵人鼻腔，向上可侵及前顱窩并向腦內進展，向后通過眶上裂侵入眼眶，累及視神經，向前可破壞上頜骨前壁達臉頰下部，向下可侵犯上牙槽和硬腭。本組例2患者曾于當地醫院就診，行顱腦MRI示右側三叉神經與血管接觸，結合其臨床表現，誤診為“三叉神經痛”，入院后行鼻竇CT、顱腦MRI平掃+增強，示右側上頜竇諸壁可見不同程度骨質破壞，并侵及鄰近組織。另外，CT和MRI不但有助于腫瘤定位，確定腫物侵及范圍，而且能相對準確地進行分期(例1為Ⅳ期B：T4bNOM0，例2為Ⅳ期C：T4aN2cMl)，可指導臨床制訂適合的診療計劃，也是目前早發現、早診斷的重要輔助檢查手段之一。但是，鼻腔鼻竇SNEC影像學無特征性改變，最終確診需要依賴病理檢查。
Koss等和Georgiou等研究發現，不同部位的SNEC都有著相似的組織病理學特點。腫塊肉眼所見呈息肉狀，色灰白，質脆，易出血；光鏡下蘇木精．伊紅(HE)染色示腫瘤細胞呈條索狀、巢狀及小梁狀改變，伴有廣泛的出血和壞死，細胞形態小，胞質少，核大，圓形或橢圓形，強嗜堿性，核仁缺乏或不明顯，染色質深染程度及分布呈多形性改變，核分裂象較多見。單純HE染色難以鑒別神經內分泌型腫瘤，需借助免疫組化檢查。其常用的神經內分泌標記物為突觸素(syn)、組織角蛋白(CK)、嗜鉻素(CgA)、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、CD56，其中上皮性標記物CK、EMA或CEA易呈陽性表達。一般認為至少2種以上染色結果結合HE染色綜合分析來診斷SNEC，但是也需要與發生在鼻竇顱底的惡性淋巴瘤、嗅神經母細胞瘤及惡性黑色素瘤相鑒別。本組病例中，HE染色：小細胞胞質稀少，邊界不清，核深染，染色質細膩，核仁不明顯，細胞呈卵圓形或梭形；例1免疫組化示突觸素(syn)、嗜鉻素(CgA)及CD56陽性，符合鼻腔鼻竇SNEC的病理特點。例2免疫組化僅2種神經內分泌標記指標陽性，可能與所送標本較少等因素有關。
由于鼻腔鼻竇SNEC極少見，臨床醫生對該病的認識較少，因此對其治療也莫衷一是。文獻報道有單獨化療、單獨手術治療、單獨放療及以上兩種或三種聯合治療。本文通過對2例鼻腔鼻竇SNEC的分析，并結合國內外文獻回顧認為：鼻腔鼻竇SNEC分化程度低，腫瘤細胞小、幼稚，因此對放射治療、化學治療敏感，也容易擴散。病變范圍較局限者可先行手術治療，術后行放化療；對于侵犯范圍較大的鼻腔鼻竇腫瘤，如完整切除腫瘤，便有可能損傷神經、血管、顱腦或眼球等，建議先行放化療，如有手術機會再行手術治療；對于較早出現淋巴結轉移或遠處轉移者，建議放化療等姑息治療。本組病例中，例1先行手術切除治療，術后加以規律放化療，目前情況良好；例2僅全麻下行活檢術而未予手術擴大切除，因為鼻腔鼻竇腫瘤多位置深在，并且毗鄰眼眶、顱底，單純在局麻下行活檢術，往往出血較多且患者不太配合而導致取材過少，有時并不能取到陽性結果；又因為該類腫瘤組織學特性，需免疫組化才能定性，故單純依靠術中冰凍結果往往不能決定是否需擴大切除。因此，一般采取全麻下在腫瘤深部多處取材的方法。
該腫瘤惡性程度極高，生長速度快，易侵犯周圍結構及遠處轉移，確診時大多已是中晚期，預后極差。文獻報道鼻腔鼻竇SNEC在3年內復發和轉移率達70％，局部復發率為33％，轉移率為31％，1年和5年生存率分別是57％和10％。肺外小細胞癌5年生存率為13％，中位生存期為13個月。鼻腔鼻竇SNEC與其他鼻竇惡性腫瘤一樣，其確診依賴組織病理學檢查。CT和MRI影像學檢查為臨床診治提供依據。鼻內鏡聯合術后放、化療對于病變較早、范圍較小、未累及顱底重要結構的鼻腔鼻竇SNEC治療有效。由于原發于鼻腔鼻竇的SNEC少見，國內外報道的例數較少，隨訪時間存在差別，所以在治療與預后差異上有無統計學意義仍需進一步研究。