清華大學顏寧Science發布重要新成果

　　來自清華大學、北京生命科學研究所的研究人員報道稱，她們通過分析分枝桿菌Insig同系物的晶體結構，并結合一些生化實驗揭示出了這些膽固醇感應蛋白監控膽固醇水平的分子機制。這一重要的研究成果發布在7月10日的《科學》（Science）雜志上。

　　清華大學的顏寧（Nieng Yan）教授是這篇論文的通訊作者。2007年作為普林斯頓大學博士的顏寧受聘于清華大學醫學院，成為清華最年輕的教授、博士生導師。在回國的幾年間，顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調控通路相關因子的結構生物學研究，在Science、Nature、Cell等雜志上發表多篇重要的論文，并榮獲了中國青年女科學家獎、HHMI國際青年科學家獎等獎勵。

　　膽固醇是構成細胞膜的重要組成部分，也在膽汁酸的形成和激素和合成中起著重要的作用。維持膽固醇穩態對人體生理至關重要。當其發生異常累積時，可推動動脈粥樣硬化發生與發展——這是導致心臟病發作和中風的一個主要原因。

　　細胞固醇水平受到包括胰島素誘導基因1(insulin induced gene 1,insig1)和Insig-2在內的幾個膜蛋白的監控。insig1和Insig-2是固醇調控元件結合蛋白（SREBPs）信號通路的重要組成元件，SREBPs信號通路通過一種反饋抑制機制控制了細胞的脂質穩態。

　　SREBP是一類極為特殊的轉錄因子，它能夠激活低密度脂蛋白受體和膽固醇合成酶的編碼基因。SREBP和一種叫做Scap的蛋白可通過它們各自的C端形成穩定的復合體。這一復合體以一種膽固醇依賴性的方式，通過Scap膜結構域與Insig-1/-2之間的相互作用錨定在內質網上。當細胞內的膽固醇含量降低的時候，Scap會與Insig-1/-2分離而結合COPII，COPII將SREBP-Scap從內質網轉移到高爾基體上。在那里，SREBP被兩個蛋白水解酶S1P和S2P切開，從而釋放出N端的轉錄因子進入到細胞核中，來激活一系列基因的表達。

　　Insig-1/-2主要是通過兩種不同的機制來負調控細胞膽固醇累積。第一種是與25-羥膽固醇(25HC)結合時，Insig-1/-2可阻止SREBP-Scap復合體脫離內質網，由此抑制了負責膽固醇合成與攝取的基因轉錄激活。第二種是在膽固醇充足時，Insig-1會招募蛋白質降解機器來快速地破壞限速3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶，阻止膽固醇合成。

　　盡管在過去的十多年里科學家們鑒別出了SREBP信號通路的一些主要作用因子；但卻只從古細菌S2P直系同源物S2P那里獲得過這一信號通路膜蛋白的結構信息。還沒有找到任何SREBP、Scap或HMG-CoA還原酶的細菌同系物。

　　在這篇Science文章中研究人員報告稱，她們獲得了高分辨率的分枝桿菌Insig同系物MvINS的晶體結構。MvINS以一種同源三聚體（homotrimer）形式存在。每個原聚體都包含6個跨膜片段(TMs)，TM3和TM4促成了同源三聚化。這6個TMs圍成了一個可以容納一個甘油二酯分子的V形空腔。結合基于同源的人類Insig-2結構模型以及一些生化特征，表明Insig-2的中央空腔容納了25-羥膽固醇，而TM3和TM4參與了Scap結合。

　　這些分析結果為進一步地了解Insig和SREBP信號通路的功能和機制提供了一個重要的框架。