Regeneron：兩個人和一個生物制藥公司的傳奇故事

執行官兼總裁倫納德·施萊弗爾（左）、首席科學家兼研發部門總裁喬治·雅克波羅斯（右）

　　兩位創始人用一致的追求與理念共同執著地譜寫了Regeneron的傳奇故事，它講述了生物制藥、商業和科研之間的完美結合。擔任公司首席執行官兼總裁的倫納德?施萊弗爾擅長各類商業交易，通過尋求外部的合作來擴大企業的商業價值；而在另一邊，首席科學家兼研發部門總裁喬治?雅克波羅斯則專注于新產品開發和技術平臺建設。在這兩位生物醫藥奇才長達20多年的合作中，Regeneron從一個僅有數人的生物實驗室發展為如今市值數百億美元的生物制藥先鋒。

　　雖然兩位創始人才華橫溢，但Regeneron的創業之路并非一帆風順。在最初的10年里，它曾經因孤注一擲地對神經生長因子展開瘋狂的研究而山窮水盡；不過隨后的10年內，Regeneron遇到業內最優秀的前輩，受其指點而柳暗花明，發現至關重要的研發技術而占據業內創新的領先位置。通過20多年的努力，Regeneron的新產品陸續進入市場，雖然不再以神經系統疾病為主導，但整個公司在免疫學、眼科、腫瘤、心血管等更多的治療領域中建立了充沛的研發優勢，由此成為受生物制藥界追捧的翹楚。

　　志同道合

　　在醫藥行業的傳統思維中，大學院校從事科學研究，制藥企業則對它們所貢獻的基礎理論研究成果加以應用并實現產業化。不過，隨著生物技術的快速發展，于20世紀70年代末成立的基因泰克公司打破了這樣的慣例。基因泰克一方面通過風險投資家羅伯特?斯萬森引入投資，一方面由加州大學赫伯特?玻伊爾教授對生物基因工程技術開展進一步的研究，使得整個公司在成立后不到10年時間內，接二連三地開發出基因重組人胰島素、α干擾素、人生長激素等一系列令人矚目的產品，彰顯了現代生物技術的巨大價值。

　　基因泰克的成功鼓舞了當時在康奈爾大學任職的施萊弗爾，他渴望能擁有一家自己的生物技術公司，更憧憬在自己所擅長的神經疾病治療領域內打造一個偉大的企業。1988年，在紐約的一家中餐館，施萊弗爾約見了美林風險投資的代表，在一張餐巾紙上描繪了他的宏偉藍圖，以此成功地募集100萬美元，創建了Regeneron，此名稱是regenerating（再生）、gene（基因）與neurons（神經元）的組合，預示了企業未來發展的主要方向。

　　公司草創之初，施萊弗爾在學校導師的幫助下，聘請數名頂尖科學家作為專家顧問，其中包括三名諾貝爾獎獲得者，施萊弗爾力邀他們加入了Regeneron董事會。其中，一名專家向施萊弗爾舉薦雅克波羅斯，并將后者譽為“這一代人之中最年輕的超級巨星”。事實上，在雅克波羅斯收到施萊弗爾的電話之后，他需要作出人生中一個重大的抉擇，是繼續在科研院所按部就班、默默無聞地從事科研工作，還是進入一家前途未卜的新公司開始創業。在權衡利弊之后，雅克波羅斯放棄了他在哥倫比亞大學助理教授的職位，從此成為了施萊弗爾在創業道路上最堅定的創業伙伴。

　　隨著雅克波羅斯的加盟，施萊弗爾開始將他的商業抱負變為現實。1989年，Regeneron在紐約州威徹斯特郡建立了一個占地一萬平方英尺的實驗室，從事神經生長因子的研究。與此同時，施萊弗爾在紐約曼哈頓商業區以低廉的價格租下了一個簡陋的小公寓作為公司的“全球總部”，在這里規劃他們的各種宏偉藍圖。

　　神經系統疾病一直是藥物研發的重要領域，其中有大量的未知空間等待科學家去探索，從葛雷克氏癥、帕金森病，到阿爾茨海默癥，這些神經疾病時至今日仍然是亟待攻克的頑癥。Regeneron成立之前，在研的用于神經疾病治療的蛋白質藥物只有神經生長因子。雅克波羅斯上任之后，Regeneron研發團隊僅僅用了數周時間就發現了第二個相關產品——腦源性神經生長因子。隨后，這個研發團隊又下一城，開發了第三個神經系統蛋白質類生物藥睫狀神經生長因子。在接連捷報聲中，施萊弗爾不失時機地運用其商業才華引入外部合作，公司因此得到了其成立至今來自制藥產業的第一筆投資：日本住友集團決定向Regeneron注資1000萬美元，以換取這三個產品上市后在日本的銷售權。

　　1990年，Regeneron在美國《科學》雜志上第一次發表文章，闡述其研發的一個新型神經營養因子的克隆過程。同一年，公司與新興生物巨頭安進簽署協議，共同開發神經生長因子用于阿爾茨海默癥或是帕金森病的治療。根據這項協議，安進出資1500萬美元，收購7%左右的Regeneron可轉換優先股，之后還將階段性地為Regeneron的未來研發提供資金保障。如果產品最終能上市，雙方分享產品的未來利潤。

　　伴隨著與安進的合作，Regeneron進一步拓展了公司的融資力度。1991年，Regeneron股票上市，募集資金9160萬美元，這為其后續研發工作提供了資金保障。在隨后的一年內，Regeneron研發的兩個神經生長因子產品陸續進入臨床試驗的階段。1993年，Regeneron在紐約州收購了一家制藥工廠，藉此打造生產實力，同時也為公司生產各種在臨床試驗過程所需要的實驗性藥品。

　　“前輩”加入

　　新藥研發從來就是一項極具挑戰性的工作，雖然雅克波羅斯在公司創立初期就發現了睫狀神經生長因子在治療肌萎縮側索硬化癥的潛能，但相關的Ⅲ期臨床研究還是于1994年3月宣告失敗。在當時，Regeneron僅是一個“燒錢型”的新藥研發企業，它根本沒有已上市的產品來為研發提供充沛的現金流保障，這樣的挫折無疑會讓整個研發團隊士氣低落，公司還因此不得不裁員200多人以度過危機。

　　天無絕人之路。面對挫折，施萊弗爾建議雅克波羅斯向業內最出色的研發與管理大師求教，他正是雅克波羅斯的“同鄉”希臘裔美國人羅伊?瓦格洛斯。瓦格洛斯早年是一名醫生與生物化學科學家，于1975年進入默沙東負責新產品研發并在1985年升任首席執行官。隨后，在瓦格洛斯領導默沙東的10年間，默沙東的銷售額從41億美元一路攀升至105億美元，成為了當時全球排名第一的制藥企業。不僅如此，瓦格洛斯還開發了全球第一個他汀類降脂產品洛伐他汀以及一款治療非洲河盲癥的抗寄生蟲藥物，由此他成為雅克波羅斯心目中的英雄。

瓦格洛斯

　　盡管如此，1994年瓦格洛斯在默沙東的職業生涯卻即將終結。因為瓦格洛斯當時已經年滿65歲，默沙規定過這一年齡的高管必須退休。對此，施萊弗爾大膽地做出決定，邀請這位制藥界最優秀的首席執行官在退休之后加盟Regeneron“發揮余熱”。

　　通過對Regeneron的綜合考察，瓦格洛斯洞察到這個公司在人才與技術方面擁有巨大的發展潛力。他欣然接受了施萊弗爾的邀請，并擔任Regeneron董事長一職，成為了這個年輕的生物技術公司在新藥研發和市場開拓方面的重要導師。

　　瓦格洛斯的上任為雅克波羅斯的工作帶來了巨大的支持。瓦格洛斯曾經率領默沙東研發團隊開發了舒降之、保列治等一大批劃時代產品，這使得他對新藥開發具有十分獨到的理解。雖然年事已高，瓦格洛斯在Regeneron董事長的崗位上仍然出色地履行了自己的職責。從1995年開始，他一直扮演著雅克波羅斯的良師益友角色，在公司科學顧問會議上不斷建言獻策，同時也為雅克波羅斯把關每一個研發項目的進度和過程。

　　根據瓦格洛斯的觀察，他認為Regeneron所遭遇的挫折很可能是對疾病或者在研藥物本身缺乏一定的了解所致。新藥研發不是一種理想化的工作，任何實驗室內的想法只有在嚴苛的人體試驗中體現療效才意味著真正的成功。與此同時，瓦格洛斯又刻意強調了雅克波羅斯的團隊和整個Regeneron的優勢，那就是在經歷了多年的神經系統研究之后，整個公司已經在細胞信號傳導與相關疾病方面的研究有了足夠的積累。為此，瓦格洛斯敦促雅克波羅斯需要加強對細胞受體的理解，這也意味著Regeneron并不能拘泥于神經系統疾病的研究，而需要將自身資源投入到更多的領域之中。

　　不過，失敗仍在延續。1997年，公司早期開發的另一項在研產品腦源性神經生長因子在治療肌萎縮側索硬化癥的臨床試驗中折戟。1999年，Regeneron啟動了在研藥物AXOKINE用于肥胖癥的臨床研究，然而不幸的是這款產品在6年后仍然再蹈覆轍止步于III期臨床試驗。這一系列的“滑鐵盧”不免令人失落，Regeneron成立10多年來在神經系統領域內的研發幾乎全軍覆沒，此時仍不得不為上市第一款新產品而苦苦奮斗。

　　柳暗花明

　　體驗失敗往往是成功的必經之路，雅克波羅斯在最初10年的創業道路上所經歷的一次次失敗幾乎讓他回到了創業的起點。不過幸運的是，在瓦格洛斯的指點之下，在無數次神經生長因子研發失敗的累累白骨之上，雅克波羅斯的團隊終于在上世紀末另辟蹊徑，逐漸探索出一種關鍵的新藥研發技術，這項技術能有效地阻斷各種細胞因子和生長因子在人體內的過度表達，從而達到疾病的治療效果。

　　在人體細胞中，細胞因子和生長因子是一種能引起細胞應答的重要手段，有時也被稱為“受體”。在某些場合下，一旦人體內這類細胞因子和生長因子因水平過高而過度表達，就可能引發各種各樣的疾病。例如，腫瘤壞死因子和白細胞介素-1都被證明了與各類炎癥相關，過多的腫瘤壞死因子已經被證實就是引發類風濕性關節炎等免疫學疾病的罪魁禍首。同樣地，白細胞介素-4或者白細胞介素-13很可能會嚴重影響人體免疫系統，進而引發過敏或是哮喘等各類疾病。

　　有鑒于此，降低人體內這些細胞因子和生長因子水平往往是疾病治療的關鍵。根據雅克波羅斯團隊的研究，運用兩種受體組分可以組成一個“陷阱”來“捕獲”人體內細胞因子和生長因子，從而降低這些致病因子在人體內過高的水平而達到治療疾病的效果。對此，雅克波羅斯將這項技術平臺命名為Trap（意即“陷阱”），并以此為基礎嘗試公司新產品的開發。

　　2000年，首個運用Trap技術開發的新產品ARCALYST進入臨床階段。一年后，另一個用于腫瘤治療的VEGF Trap（血管內皮生長因子抑制劑）相關研究也進入到了臨床試驗階段，這預示著Regeneron的新藥研發重新回到了康莊大道上。2004年，Regeneron又開始發掘VEGF Trap的另一項臨床潛力，通過臨床研究試圖將其應用于濕性黃斑變性（AMD）的治療。

　　除了Trap之外，Regeneron另一項值得稱道的技術則是VelocImmune。根據雅克波羅斯的思路，發明新藥固然重要，但簡化新藥開發過程和提升產品品質同樣不可或缺，對于生產工藝復雜的單克隆抗體藥物而言尤為如此。

　　一般來說，單克隆抗體都會選擇在小鼠體內培養，隨后費力地逐個轉換氨基酸序列，直至最終成型為一種人體所能接受的抗體藥物為止。相比較而言，雅克波羅斯的團隊十分獨到地開發了一種VelocImmune技術，這項技術能將600萬個人體DNA片段注入到實驗室小鼠的基因之中，用這種獨特的“雅克波羅斯鼠”來快速大量地生產以人類基因為基礎的單克隆抗體產品。值得一提的是，VelocImmune技術不僅能提升單克隆抗體產品的生產速度和效率，更能夠真正做到人源化的基因重組藥物，進而提升了最終產品的治療效果。

　　隨著Regeneron研發逐漸走入佳境，公司首席執行官施萊弗爾又開始嘗試更多的外部合作工作，一方面為各個研發項目提供必要的資金保障，另一方面加快這些項目的研發過程，做好未來產品上市前的營銷準備工作。

　　2003年，Regeneron首先與法國安萬特（賽諾菲公司前身，以下簡稱“賽諾菲”）建立合作伙伴關系，共同開拓VEGF Trap用于腫瘤治療的臨床潛力。3年后，拜耳與Regeneron達成協議，拜耳將獲得這個產品在美國之外的產品市場營銷權，同時雙方還會致力于合作推動實現VEGF Trap用于眼科疾病治療的商業化進程。同一年，Regeneron的第一個全人源化產品—針對IL-6R靶點的全新藥物Sarilumab進入臨床試驗之中。

　　2007年，Regeneron又一次擴大了與賽諾菲的合作。根據雙方的約定，從2007年開始，賽諾菲每年支付1億美元的研發資金給Regeneron，并在2010年之后將這筆資金提高至1.7億美元直至2017年。Regeneron則利用其獨到的技術來開發4~5個單克隆抗體產品，雙方將共同致力于將這些單克隆抗體產品推入市場并最終一起分享這些產品的利潤。

　　兩年后，這項合作再次升級。Regeneron承諾在2017年之前將進入到臨床試驗階段中的單克隆抗體產品數量增加至20個以上，賽諾菲則承擔必要的研發資金支持。由此，雖然Regeneron在成立后的20年內并沒有實質性的產品上市，但通過各種外部合作，施萊弗爾卻能保障整個企業的新產品開發“不差錢”，這也幫助了雅克波羅斯能領導其研發團隊專心于各類產品的開拓。

　　輝煌成就

　　2008年，在經歷了長達20年的努力奮斗之后，Regeneron的第一款產品ARCALYST終于獲得了美國FDA的上市通行證，用于Cryopyrin蛋白相關周期性綜合征（CAPS）的治療。CAPS是一種十分罕見的自身免疫性遺傳疾病。雖然ARCALYST總體市場規模有限，2008年的銷售總額僅為1100萬美元，不過作為第一個Trap技術平臺開發的藥物，它的上市驗證了雅克波羅斯研發理念的成功，同時也意味著Regeneron將開始通過構建自身的產品線而迎來更快的增長。

　　更重要的一個旗艦產品誕生于三年后。2011年2月，Regeneron向美國FDA遞交了EYLEA用于治療濕性黃斑變性的上市申請，11月，FDA批準了這個產品。EYLEA是一個VEGF（血管內皮生長因子）受體抑制劑，主要基于Regeneron的Trap技術開發。研究發現，抑制VEGF的活性不僅能控制腫瘤細胞生長，同時也可以對一些視網膜病產生治療效果。在Regeneron與賽諾菲的合作中，賽諾菲僅僅要求共同合作研究這類藥物的抗腫瘤特性，這使得Regeneron做出決定獨自開發VEGF Trap的眼科應用。

　　經過多年努力，這個產品最終以EYLEA的商品名上市，而拜耳則通過許可協議獲得了該產品美國市場之外的經銷權。作為第二個Trap技術平臺開發的新藥，EYLEA的市場表現令人驚嘆。2012年，僅僅在EYLEA上市后的第一年，這個全新機理的眼科產品就獲得了美國濕性黃斑變性治22%的市場占有率，銷售額也一舉達到了8.38億美，大大超出了當時華爾街所估計的1億~2億美元預期。2013年，EYLEA在美國市場的銷售突破14億美元。不僅如此，Regeneron還在進行EYLEA用于視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病黃斑水腫，以及視網膜分枝靜脈阻塞引起的黃斑水腫等疾病治療的臨床研究，這也意味著EYLEA在今后的歲月中還有機會顯示出更大的市場增長潛力。

　　2012年，Regeneron與賽諾菲合作開發的藥物Zaltrap獲得FDA的上市批準，用于治療轉移性結直腸癌的治療，這也是Regeneron上市的第三個治療用藥。同樣地，這也是Regeneron獨特的Trap技術平臺所開發的新產品。在賽諾菲的協助下，這款抗腫瘤藥物2013年市場銷售約為7000萬美元。

　　新產品接二連三的上市提升Regeneron的銷售業績的同時，也以更快的速度推高了整個公司的股價：從2009年到2013年，Regeneron的股價從低于20美元每股一路飄紅升至300美元左右，充分體現了資本市場對Regeneron業績的認可。如今，Regeneron已經成為了全球市值最高的生物制藥企業之一。

　　在華爾街分析家傳統的思維中，處于研發后期即將上市的新產品通常是制藥企業最具有誘惑力的組成部分，因為它代表著制藥企業最強勁的增長動力和投資收益。不過這樣的思路和評價模式對Regeneron而言卻顯得有點“簡單粗暴”：與其同行企業明顯不同的是，Regeneron擁有兩個與眾不同的卓越新醫藥產品研發平臺，這使得Regeneron幾乎能“大批量且低成本”地開發單克隆抗體藥物應用于各類臨床疑難雜癥的治療，而不像其他傳統生物制藥企業往往只能開發數量有限的生藥物。不僅如此，善于商業運作和交易的施萊弗爾十分精于贏得企業的外部資源。最好的例證是Regeneron能不斷鞏固它與最重要合作伙伴賽諾菲的戰略聯盟關系，通過后者有力的財政支援和有效的營銷體系來加速其新產品的商業化，進而贏得最大的商業利益。

　　事實也正是如此。Regeneron的未來增長空間肯定不會僅僅局限于3個已上市產品，其豐富的在研產品線孕育著更大的財富，這一點同整個制藥行業當前研發能力的衰退形成了鮮明的對照。在雅克波羅斯的領導下，Regeneron的研發團隊正在利用其Trap技術來抑制各種受體因子的過度表達，開發針對各種不同受體靶點的藥物，希冀在腫瘤、免疫性疾病、骨骼肌肉疾病、高血脂等潛力無窮的治療領域大顯身手。

　　在Regeneron所有在研產品中，與賽諾菲緊密合作的降膽固醇藥物alirocumab顯得尤為矚目。alirocumab是一種被稱為PCSK9抑制劑的新型生物藥，它通過壓制PCSK9蛋白來達到降低低密度脂蛋白密度的效果，從而降低膽固醇水平。從2013年到2014年所公布的一系列alirocumab上市前臨床研究結果來看，alirocumab很可能成為繼他汀類藥物之后最重要的降脂產品，而且Regeneron也已經在整個PCSK9抑制劑的研發競技中取得了領先地位（另一個處于領先地位的PCSK9抑制是安進公司開發的evolocumab。相比較而言，輝瑞、禮來、諾華等制藥巨頭開發的同類產品仍處于研發早期階段）。

　　這的確又是生物制藥界的一項重大革命。單克隆抗體產品歷來針對腫瘤、風濕性疾病等各類疑難雜癥，一般很少能進入到患者眾多的慢性疾病治療中。高膽固醇癥擁有著大量的病人群體，其中降脂藥物立普妥就曾是個年銷售額超過百億美元的藥物，而其他同類產品如舒降之、可定等在其ZL期內也一直位列最暢銷產品之列，充分反映了這個治療市場的巨大潛力和廣泛需求。

　　如今，Regeneron在治療高膽固醇癥的單克隆抗體產品藥物的競賽已經成為了重要的種子選手，一旦取得成功，這無疑將對全球的醫藥市場產生深遠的影響，甚至根本性地改變醫藥市場的版圖。