2018年肝癌市場分析：免疫單抗與抗血管藥物的風云際會

　　酒肉穿腸過，肝癌身上留。全球每年新發肝癌患者約85.4萬，中國占據了50%以上，達46.6萬。他們中僅有10%的人能活過5年，更讓人觸目驚心的是每年肝癌死亡人數高達42.2萬例。

　　研究發現肝癌發病主要有兩個原因：飲食習慣和病毒細菌感染！

　　肝炎病毒感染是導致肝癌的最重要因素，主要是乙肝病毒（HBV），其次是丙肝病毒。在丙肝能夠治愈的現在，治療手段有限的乙肝便顯得相形見絀。而中國最主要的就是乙肝感染，丙肝比例相對較少。

　　飲食因素中第一就是酒，過多的酒精攝入積年累月之下，會誘發肝纖維化和肝硬化，進而轉為肝癌。在酒桌文化盛行的中國，肝癌成為了中年男性心中難以名狀的痛，僅次于肺癌和胃癌。

　　肝癌的發病是循序漸進的過程，隨著肝損傷的加重，肝炎演變成肝硬化最后導致了肝癌，中間發病過程很多情況是可逆的。

　　肝癌藥物治療

　　在肝癌治療中，由于肝代謝排毒功能障礙的影響，毒副作用也更為明顯，整體化療效果并不理想，官方指南推薦用奧沙利鉑的FOLFOX4化療方案治療肝癌，延長的壽命不到2個月，因此靶向治療和免疫治療被大家寄予了厚望。

　　在大規模基因測序過程中，科學家發現肝癌多和TERT promoter和CTNNB1突變有關。而針對于TERT promoter和CTNNB1的靶向藥物進展緩慢，肝癌的靶向治療領域青黃不接，在前十年并不像非小細胞肺癌取得較大的突破，僅在2005年上市了多靶點激酶抑制劑索拉非尼。

　　和那些特異性針對單個基因突變的抑制劑不同，索拉非尼屬于泛靶點激酶抑制劑，作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多個靶點，通過阻斷腫瘤新生血管的生存，相當于阻斷了腫瘤的“糧草供應”。好處在于起效快、不容易存在耐藥的問題，不過同時毒副作用也更為強烈。

　　盡管索拉非尼作為首個晚期肝癌靶向藥物，躋身臨床的標準一線治療方法，但其延長的生存期還不到3個月，而且只能用于肝功能正常的患者。而與之對應的是，2006年-2017年十余年時間里，肝癌靶向治療進入了停滯階段，無數的臨床試驗折戟沉沙。

　　天下誰與付吳鉤？遍示群雄束手，而這恐怕就是肝癌藥物市場窘境最好的寫照吧。

　　峰回路轉

　　這個情況直到2017年才有所好轉，隨著更多靶向藥物的獲批上市和免疫療法的突破，肝癌治療迎來了新的轉機。

　　抗血管生成抑制劑

　　2017年4月，美國FDA宣布，瑞戈非尼（Regorafenib，拜萬戈）正式獲批成為經索拉非尼治療后疾病進展或不耐受的晚期肝癌患者的二線治療藥物。2017年12月國家食品藥品監督管理總局批準瑞戈非尼在國內上市，用于晚期肝癌的二線治療。

　　2018年8月17日，美國食品藥品監督管理總局（FDA）批準侖伐替尼作為晚期肝癌一線療法（3月最早在日本上市）。相比于“老藥”-索拉非尼，侖伐替尼除了在總生存期沒有差別（13.6個月 VS 12.3個月）外，客觀緩解率（40.6% VS 12.4%）和無進展生存期（7.4個月VS 3.7個月）都有了顯著提升。通俗點說就是雖然不能延長壽命，但是能夠顯著改善患者的生存質量。更讓人興奮的是，侖伐替尼對乙肝相關的肝癌療效更佳，可以顯著提高中國患者的生存期，降低50%的死亡率，這對于中國這個乙肝大國無疑是個利好的消息。因此在不到一個月時間內，2018年9月4日，國家藥品監督管理局（NMPA）就批準侖伐替尼作為晚期肝癌一線療法。

　　2018年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）已正式受理卡博替尼的補充新藥申請（sNDA），治療既往接受過治療的肝細胞癌患者，作為索拉菲尼耐藥后的二線用藥。該申請擬在2019年1月14日前完成審批決定。卡博替尼作為史上針對靶點最多的藥物，能夠針對于9個靶點，包括MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，可謂是腫瘤界的“萬金油”的存在，最大的優點就是不易耐藥、效果顯著。

　　除了上述小分子抗血管抑制劑外，在其他腫瘤領域早早獲批的單抗藥物近期也表現出巨大的前景，羅氏公司的貝伐珠單抗（VEGFA單抗）和禮來公司的ramucirumab（VEGFR2單抗）在聯合PD-(L)1單抗都展現出非常好的勢頭，目前都處于III期臨床試驗中，有望在未來兩年獲批。

　　免疫療法

　　2017年9月，FDA批準了Opdivo（納武單抗，Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后晚期肝癌患者的二線治療。O藥早期的臨床數據展現出巨大的潛力：中位總生存期為28.6個月，超過2年。1年生存率為73%，1年半的生存率為57%，有望向肝癌一線用藥進軍。

　　2018年6月PD-1抗體Keytruda（K藥）的二期臨床數據（KEYNOTE-224）在ASCO會議上公布公布了，有效率17%，并且獲得了FDA的優先審批資格，獲批在即。

　　PD-L1抗體Tecentriq（T藥）聯合貝伐珠單抗，一線用于肝癌患者取得了歷史性的65%的有效率。目前處于III期臨床試驗，未來可期。

　　除了大家耳熟能詳的O、K、T三個PD-(L)1單抗外，阿斯利康的Imfinzi(PD-L1單抗)在聯合CTLA4單抗和百濟神州的PD-1單抗都進入了III期臨床試驗，臨床表現不俗。

　　風云際會

　　由于肝癌驅動基因臨床進展緩慢，所以靶向藥物都是針對于血管生成的抑制劑。17年之前，索拉菲尼一直處于一支獨大的局面，整體市場規模8億美元左右。伴隨著更多藥物的涌入，包括瑞戈非尼、侖伐替尼、卡博替尼、貝伐珠單抗等，有望在2019年達到頂峰，市場規模大約在12億美元左右。不過由于近兩年PD-(L)1單抗摧枯拉朽的勢頭和生物類似物、仿制藥帶來的沖擊，整體市場規模會被有所壓縮。

　　免疫單抗通過解除腫瘤對于免疫系統的抑制，達到殺傷腫瘤的目的。它最大的優點就是一旦奏效能夠長期存活，能夠徹底改變之前抗血管生成藥物生存期短的困境。隨著O、K、T單抗相繼在臨床試驗表現出巨大的療效優勢后，PD-(L)1單抗也超越抗血管生成藥物，成為了未來肝癌市場的主力軍。當然它最大的缺點就是響應率低下，因此未來以PD-(L)1單抗為基石的聯合用藥就成為治療的趨勢。如K藥和侖伐替尼，T藥和VEGFA單抗，I藥聯合CTLA-4單抗……

　　結 語

　　肝癌藥物的發展迥異于肺癌、乳腺癌，在索拉菲尼之后一直處于沉寂狀態。直到17年，抗血管生成藥物和免疫單抗相繼迎來了大爆發，在臨床治療中增添了更多的選擇。尤其是O、K、T三個免疫單抗，展現出在其他腫瘤適應癥的臨床優勢，能夠延長長期生存率，做到帶瘤生存。

　　不過，肺癌治療相比于其他腫瘤領域依舊是相對貧瘠，整體生存期只有幾個月的提升。因此對于更多的人來說，防患未然才是最好的選擇：控制飲酒和飲食，定期檢查，做好乙肝疫苗接種工作，在錢所能及的前提下買重大疾病險。在接下來的日子里，靜候領域的重大突破。