10月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。
1.Science：新研究揭示人類微生物組是潛力巨大的新型抗菌藥物聚寶盆
doi:10.1126/science.aax9176
就像淘金熱中的淘金者曾經在北加州的山上開采這種閃亮的貴金屬一樣，“生物勘探者（bioprospector）”也在尋找新的獎項：潛在的抗菌分子，而且他們正在人類微生物組（microbiome）中尋找它們。近二十年來，科學家們一直在揭開將人體作為家園的這些微生物群落的神秘面紗。如今，他們將人類微生物組視為一種未開發的分子來源，所提供的分子可能有助于抗擊感染并且有可能治療其他疾病。
在一項新的研究中，美國普林斯頓大學的Yuki Sugimoto博士及其同事們將生物信息學與合成生物學相結合，鑒定出具有類似藥物功能的生物活性小分子。通過使用他們的新計算算法，他們能夠闡明潛在有效抗菌分子的DNA指紋。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為“A metagenomic strategy for harnessing the chemical repertoire of the human microbiome”。論文通訊作者為普林斯頓大學分子生物學家Mohamed Donia。Sugimoto是Donia實驗室的博士后研究員。
Sugimoto及其同事們將人類微生物組描述為鑒定新藥化學結構的一種無與倫比的資源。他們在這篇論文中寫道：“我們發現，臨床上使用的一類分子的成員廣泛地編碼在人類微生物組中，而且它們對鄰近的微生物發揮著有效的抗菌作用。我們的方法為系統性揭示人類微生物組編碼的化學分子庫鋪平了道路。”
在尋找過程中，這些研究人員依靠他們定制的方法，這是一種計算機算法，可讓他們搜索大量的分子片段。這種稱為MetaBGC（metagenome biosynthetic gene cluster, 宏基因組生物合成基因簇）的生物信息學方法使得他們能夠發現來自人類微生物組的之前從未報道過的分子。他們著重關注來自口腔、腸道和皮膚的樣本，這是因為這些部位富含微生物菌群。他們在這三個部位發現了多種新型酶，即II型聚酮化合物合酶BGC，簡稱為TII-PKS BGC。鑒于一種TII-PKS酶是藥物阿霉素（一種具有抗生素活性的抗癌藥物）中的一個重要成分，TII-PKS分子廣為人所知。除了在癌癥治療中的作用外，阿霉素還用于一種篩選環境細菌的測定方法當中。
為了檢驗他們關于TII-PKS BGC分子發現的重要性，Sugimoto及其團隊測試了來自世界各地---美國、丹麥、西班牙、斐濟和中國---的樣本。他們發現無論地理位置如何，人們都擁有合成這些分子的基因，這表明它們在人群中普遍存在。
2.Science：新研究揭示小鼠小腦與人類存在很大不同
doi:10.1126/science.aax7526
在一項新的針對大腦的研究中，來自美國、意大利、英國、法國和以色列的研究人員發現小鼠小腦可能并不是人類小腦的良好模型。相關研究結果于2019年10月17日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Spatiotemporal expansion of primary progenitor zones in the developing human cerebellum”。他們描述了他們的涉及人類、小鼠和獼猴小腦發育的比較研究。
先前的研究已表明小鼠小腦和人類小腦足夠相似，因此針對小鼠小腦開展的實驗可用于了解有關人類小腦如何發揮功能的更多信息。人類的小腦是大腦的一部分，負責處理感官信息和對這種信息作出的反應。在這項新的研究中，這些研究人員試圖找出小鼠小腦是否真地 足夠像人類小腦而使得此類實驗的結果對人類有用。
這項新的研究涉及非常密切地研究小鼠、人類和獼猴（另一種用于小腦研究的動物）中小腦的發育。這些研究人員在獲得來自醫院和其他機構的人類小腦組織樣本、來自受試小鼠的小腦樣本和來自先前研究工作的獼猴小腦組織圖像后，對它們進行了比較。他們發現他們 有足夠的材料和數據來比較從受孕后30天到出生后大約9個月的小腦發育。
這些研究人員報道，他們發現了一個完全出乎意料的差異---一組之前在人類小腦、小鼠或獼猴的大腦中從未見過的祖細胞。在此發現之前，僅在人類的大腦皮層中見到這類組細胞。他們還發現在稱為菱唇（rhombic lip）的區域中的一些祖細胞是小腦顆粒神經元的來源 。他們發現與小鼠和獼猴相比，菱唇在人體內的發育需要更長的時間---它在整個妊娠過程中持續成熟。他們認為，這些明顯的差異可能意味著對小鼠和人類小腦的比較可能不像人們希望的那樣具有啟發性。他們還指出，這種差異可能也解釋了為何很難在動物模型中模擬 與人類中小腦相關的缺陷。
3.Science：通過植入記憶到大腦中讓鳥類學會唱歌
doi:10.1126/science.aaw4226； doi:10.1126/science.aaz1552
動物是通過模仿行為來學習的，比如當動物寶寶模仿其母親的說話聲音，或者年輕的雄性斑胸草雀（zebra finch）模仿年長的雄性導師（通常是其父親）的求偶之聲。在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員確定了草雀用來學習鳴叫音節長度的神經回路，隨后利用光遺傳學操縱這種神經回路，構建出一種錯誤的記憶供幼鳥用來發出它們成年時的求偶之聲。相關研究結果發表在2019年10月4日的Science期刊上，論文標題為“Inception of memories that guide vocal learning in the songbird”。
美國約克學院生物學家Dina Lipkind（未參與這項新的研究）說，“為了從觀察中學習，你必須創造出某人做對了某件事的記憶，然后利用這些感覺信息來引導你的運動系統來學習如何執行該行為。我們真的不知道這些記憶是在哪里和如何形成的。”這些作者們“解決了這個過程的第一步，即你如何形成隨后將指導你執行該行為的記憶。”
4.Science：發現合成人類縮醛磷脂的孤兒去飽和酶
doi:10.1126/science.aay1436
除了形成包圍細胞的膜外，脂質也是重要的信號分子。含有乙烯基醚鍵的縮醛磷脂（plasmalogen）是一類在動物中大量存在的脂質。縮醛磷脂是一類具有標志性的sn-1乙烯基醚鍵的甘油磷脂。這些脂質存在于動物和某些細菌中，并且可能在膜組裝、信號轉導和抗氧化方面發揮著作用。如何從具有烷基醚鍵的前體分子合成縮醛磷脂是一個謎。
在一項新的研究中，來自西班牙國家研究委員會（CSIC）和穆爾西亞大學的研究人員在群居細菌黃色粘球菌（Myxococcus xanthus）中發現了一種稱為CarF的酶，該酶能夠產生用于單線態氧信號通路的縮醛磷脂，其中單線態氧是光氧化應激的一種標志物。相關研究結果發表在2019年10月4日的Science期刊上，論文標題為“A bacterial light response reveals an orphan desaturase for human plasmalogen synthesis”。
這些研究人員發現細菌酶CarF的縮醛磷脂乙醇胺去飽和酶（plasmanylethanolamine desaturase）活性是形成乙烯基醚鍵必不可少的。在黃色粘球菌中，CarF介導了光誘導的類胡蘿卜素生成，而縮醛磷脂通過單線態氧參與感知光氧化應激。作為CarF的同源物，人類TMEM189和其他的動物同源物能夠在功能上替代黃色粘球菌中的CarF，并且敲除人細胞系中的TMEM189可消除縮醛磷脂的產生。他們隨后發現這種酶的動物同源物可以催化細菌和人細胞中縮醛磷脂合成的最后一步，從而解決了動物縮醛磷脂來源的問題。
5.Science：重大進展！揭示基因Shisa7控制著苯二氮平類藥物的鎮定神經作用
doi:10.1126/science.aax5719； doi:10.1126/science.aaz3176
在1999年至2017年之間，在美國因過量服用安定（Valium，又稱為苯甲二氮，或地西泮）和其他苯二氮平類藥物死亡的人數增加了10倍。多年以來，科學家們一直認為，這些用于治療焦慮癥、肌肉痙攣和睡眠障礙的強效鎮靜劑獨自地起著鎮定神經的作用。如今，在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）的研究人員發現這種對這類藥物及其影響的神經回路的看法可能必須改變。通過研究小鼠，他們發現這可能需要一個“粘性”基因的幫助，這個基因被命名為Shisa7。相關研究結果發表在2019年10月11日的Science期刊上，論文標題為“Shisa7 is a GABAA receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions”。
在對小鼠的研究中，NIH研究人員發現基因Shisa7編碼的蛋白（綠色）可能通過附著到GABAA受體上來增強安定和其他苯二氮平類藥物的神經鎮靜作用，圖片來自Lu lab, NIH/NINDS。
論文通訊作者、美國國家衛生研究院國家神經疾病與卒中研究所（NINDS）研究員Wei Lu博士說：“我們發現Shisa7在對抑制性神經回路的調節和某些苯二氮卓類藥物對神經回路活性的鎮靜作用中起著關鍵作用。我們希望這些結果將幫助科學家們設計出更有效的治療方法，以治療由這些神經回路出現問題而引起的各種神經系統疾病和神經精神疾病。”
6.厲害！同一課題組背靠背兩篇Science：揭示睡眠和突觸節律之間的關系
doi:10.1126/science.aav3617； doi:10.1126/science.aav2642； doi:10.1126/science.aay5304
德國慕尼黑大學(Ludwig-Maximilians-Universitaet，LMU)的時間生物學家在Science的兩篇文章中指出，睡眠-覺醒周期對突觸中調節其活動的的蛋白質和磷酸化動力學至關重要。
生物鐘控制著人體幾乎所有的生理過程，預測著晝夜等日常循環的環境變化。晝夜節律和睡眠如何影響大腦細胞水平的分子機制尚不完全清楚。LMU醫學心理學研究小組組長Maria Robles教授在最近發表在Science上的兩篇文章揭示了睡眠和清醒周期（而不是生物鐘）如何驅動大腦中蛋白質豐度以及突觸蛋白磷酸化過程的循環來組織突觸活動。"我們的研究表明，睡眠-覺醒周期在突觸功能的許多方面的時間調控中起著核心作用，"Maria Robles說。
LMU的時間生物學家Maria Robles和她的研究小組使用基于質譜的定量蛋白質組學來描繪小鼠前腦分離突觸中蛋白質和磷酸化的每日動態。在這些研究中，研究小組調查了突觸蛋白組和磷酸蛋白組在一天中是如何動態形成的，以及睡眠不足對它們的影響。
在一項研究中，研究小組發現，在正常的一天中，8000個關鍵突觸蛋白磷酸化中的四分之一會出現兩個主要的峰值：一個是在小鼠醒來時，另一個是在小鼠入睡前。Maria Robles說："這表明突觸磷酸化在調節突觸功能中起著關鍵作用，特別是在睡眠-覺醒-睡眠的過渡階段。"這一特點的磷酸化模式似乎反映了睡眠和醒來壓力的積累和消散，因為睡眠剝奪幾乎完全消除了突觸磷酸化節律。Maria Robles說："我們的研究表明，關鍵突觸過程是在睡眠和醒來的壓力下，通過磷酸化來臨時調節的。"
在同一期Science上發表的第二項研究中，同一個小組與蘇黎世大學的一個小組(Steve Brown)合作，表明突觸蛋白的豐度也由睡眠-覺醒周期有節奏地控制。特別是，他們證明了突觸活動觸發了信使分子蛋白質的循環生成，這些信使分子在一天中有節奏地聚集在突觸上。雖然蛋白質的產生完全依賴于清醒-睡眠周期，但信使分子在突觸中旅行和積累主要是對晝夜節律機制的反應。
7.Science重大發現！遷徙性樹突狀細胞激活TGF-β來調節CD8 T細胞
doi:10.1126/science.aav5728； doi:10.1126/science.aaz3289
來自美國和英國的一組研究人員發現遷移性樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)在調節未致敏的CD8 + T細胞之前可以激活轉化生長因子-β(TGF-β)，使T細胞轉換為定植在皮膚的組織駐留T細胞(tissue-resident T cells，TRM)。在他們發表在Science上的論文中，該小組描述了他們對這些細胞的研究，以及它們在進入表皮之前是如何進行預處理的。哥倫比亞大學歐文醫學中心的Donna Farber在同一期雜志上發表了一篇關于該團隊工作的展望文章。
先前的研究發現，有一種記憶T細胞存在于組織中，而不是在體內循環。這種TRM是在人體成功戰勝某種入侵因子(如病毒)時產生的，它們是人體在下次遇到相同病毒時記住如何與之戰斗的重要介導者。其中一種TRM是存在于皮膚中的CD8+上皮TRM (eTRM)細胞。先前的研究還表明，在骨髓中生成T細胞后，它們會進入淋巴結，在那里它們被訓練成人體所需的T細胞，以支持正常的免疫反應。這些專門的T細胞依賴TGF-β正常地走向成熟。但這一過程的具體細節仍在研究中。在這個新的工作，研究人員觀察了表達αV 整合素的DCs在轉換的過程扮演的角色。
這項工作涉及在小鼠模型種敲除CD11c + DCs的αV 整合素，以檢測未致敏的CD8 + T細胞的成熟過程。這導致了皮膚中CD8+ T細胞的顯著減少，但對淋巴結中的T細胞沒有影響。這表明遷徙DCs在激活TGF-β預處理未致敏CD8 + T細胞的過程中扮演重要作用。此外，這表明免疫前的T細胞在組織中的分布可能沒有之前想象的那么均勻。
8.Science: 新發現！睡眠時我們的大腦記憶是如何儲存的？
doi:10.1126/science.aay0616； doi:10.1126/science.aaz4534
近日，來自法國法蘭西學院生物學跨學科研究中心的科學家們已經表明，我們睡眠時大腦產生的三角波并不會隨著皮質區域的靜止而變得沉默，相反，它們會通過隔離一簇特殊的神經元而有助于長期記憶的形成。這些結果于2019年10月18日發表在《科學》雜志上。
當我們睡覺時，海馬體通過產生類似于我們清醒時的信號而自發地自我激活。首先它將信息發送到皮質，皮質隨后做出反應。最后緊跟著的通常是一段沉默期，因此該腦波被稱為“三角波”。然后是被稱為“睡眠紡錘波（sleep spindle）”的有節奏的重復。上述過程是 皮質區域信號重組以形成穩定記憶的關鍵。但是，三角波在新記憶形成中的作用仍然令人困惑：為什么沉默期會中斷海馬體與皮質之間的信息交換以及皮質區域的功能重組？
對此，作者仔細觀察了三角波本身的特征。令人驚訝的是，他們發現在所謂“沉默期”，皮層并不是完全沉默的，而是少數神經元保持活動并形成集合。這一發現表明，當所有其他神經元保持安靜時，激活的少數神經元可以執行重要的功能，同時避免可能的干擾。進一 步，作者揭示了海馬的自發激活如何決定了在三角波期間哪些皮質神經元保持活躍，并揭示了兩個大腦結構之間的信息傳遞過程。另外，作者認為三角波存續期間收到激活的神經元與參與白天學習空間記憶任務的神經元相同。為了證明這一點，科學家在大鼠模型中人為 地誘導產生了人工三角波，以分離與海馬區再激活相關的神經元。結果表明：在“隔離”出正確的神經元后，大鼠的記憶得到了穩定，并在第二天成功完成了空間測試。
9.Science：新方法有助于尋找罕見遺傳病的病因
doi:10.1126/science.aay0256
近日，Scripps Research的科學家們發明了一種新的基因組技術，可用于追蹤罕見遺傳疾病的原因。他們在《Science》雜志上報告了這項技術。該技術利用了這樣一個事實，即人體每個基因的兩個拷貝，或“等位基因”，分別來自母親與父親。通過比較整個基因組中來 自母本和父本的等位基因的活性水平，能夠進一步分析疾病發生的原因。他們通過使用這項技術揭示了罕見的肌營養不良患者的致病基因。
Mohammadi等人開發的方法使用基因轉錄數據來檢測母本和父本等位基因活性水平的差異。眾所周知，許多罕見的遺傳病是由影響基因單個拷貝的DNA突變引起的。因此，比較同一細胞內母本和父本等位基因的活性，相比不同患者以及健康人群體相關基因之間的活性比較 更為敏感。
為了幫助評估等位基因的活動的異常，該方法根據可公開獲得的基因轉錄數據計算每個基因的母體和父親等位基因活性正常的差異范圍。該方法稱為ANEVA-DOT（表達變異分析-劑量離群值測試），可用于鑒定每個個體中的少數幾個基因的其中一個等位基因表達水平是否 異常。
Mohammadi和他的同事利用ANEVA-DOT方法檢測一組患有肌營養不良型遺傳病的患者，并得到了陽性的結果。
10.兩篇Science：揭示共生細菌在粘膜相關恒定T細胞發育中的作用
doi:10.1126/science.aax6624； doi:10.1126/science.aaw2719； doi:10.1126/science.aaz4014
粘膜相關恒定T細胞（mucosa-associated invariant T cell, MAIT細胞）在粘膜穩態中起著重要作用。MAIT細胞識別由主要組織相容性復合體Ib類分子MR1呈遞的微生物小分子。無菌小鼠中不存在MAIT細胞，而微生物群控制MAIT細胞發育的機制尚不清楚。Legoux等人發現在小鼠中，胸腺中MAIT細胞的發育受細菌產物5-（2-氧代丙基亞氨基氨基）-6-D-核糖基氨基尿嘧啶的支配，該細菌產物快速地從粘膜運輸到胸腺中，在那里它被MR1捕獲和并被呈遞給發育中的MAIT細胞。Constantinides等人報道MAIT細胞誘導僅發生在有限的早期生命窗口內，需要暴露于產生核黃素衍生物的特定微生物中。皮膚中MAIT細胞和共生細菌之間的持續相互作用調節組織修復功能。這兩篇論文共同強調了微生物群如何通過分泌像自身抗原一樣起作用的化合物來指導免疫細胞的發育以及在粘膜部位的后續功能。
