克服“乏氧耐受”—實現精準高效的腫瘤治療

　　癌癥即惡性腫瘤是當前威脅人類生命健康的幾種重大疾病之一。盡管人類對癌癥的發生機制和治療方法已經有了數十年的深入研究，然而日趨龐大的癌癥新增癌癥病例和高居不下的死亡率依然對腫瘤治療提出了巨大的挑戰。因此，發展新型癌癥治療手段，實現安全、高效的腫瘤治療已成為當前眾多學科研究的熱點問題之一。近日，蘇州大學劉莊教授團隊與澳門大學陳美婉教授和美國威斯康星大學麥迪遜分校蔡偉波教授合作，通過利用光動力治療造成腫瘤的大面積乏氧來激活生物還原性藥物的化療療效，實現了對腫瘤生長的高效協同抑制。

　　大量的研究表明，實體瘤由于腫瘤細胞的快速增殖、血管發育不完全、分布不均一而導致其內部氧氣等供應不足，并最終導致腫瘤內乏氧區域的存在。進一步研究發現，腫瘤乏氧區域不但會進一步誘導腫瘤的發展與轉移而且嚴重降低了腫瘤組織對常規化療、放療、光動力治療等治療手段的響應性，是導致腫瘤治療失敗的一個主要原因。除了嘗試通過對腫瘤的乏氧狀況進行調節以提高腫瘤治療的療效，研究人員近年來還發明了一類生物還原性藥物，其在乏氧條件下能轉化為有毒性的化療藥物，實現對腫瘤乏氧細胞的選擇性殺滅。然而，由于不同腫瘤內乏氧狀況的不均一性，這類生物還原性藥物在臨床試驗中無法實現對腫瘤的根治。

　　光動力治療是利用光敏分子在合適波長的激光照射下將分子氧轉化成有毒性的單線態氧來實現對腫瘤細胞的殺滅，因而其僅能殺滅腫瘤組織內常氧區域的腫瘤細胞而無法有效殺滅乏氧腫瘤細胞；此外，由于光動力治療過程中不但會消耗大量的氧氣而且會破壞腫瘤血管、阻斷腫瘤部位氧氣的進一步供應。因而，經光動力治療后的腫瘤組織會更加乏氧，這將有利于生物還原性藥物發揮療效。基于此，在本研究中，研究人員將疏水光敏分子（h Ce6）和親水生物還原性藥物（AQ4N）共載于脂質體內，得到了體內長循環的AQ4N-h Ce6-liposome。利用h Ce6分子在紅光區較強的光學吸收與熒光以及其對放射性同位素（64Cu）的螯合能力，研究人員分別通過熒光成像、光聲成像以及正電子發射計算機斷層掃描成像等技術來實時追蹤AQ4N-h Ce6-liposome在小鼠體內的藥代動力學行為。通過免疫熒光染色的方法發現小鼠腫瘤經光動力治療后，其血管結構明顯損傷、乏氧狀況較未經光動力處理組更為嚴重。進一步治療結果顯示， AQ4N-h Ce6-liposome介導的光動力治療與化療的聯用能夠有效地抑制腫瘤的生長，而單獨的共動力治療或AQ4N介導的化療均僅能部分抑制腫瘤的生長。該策略表明通過將光動力治療與生物還原性藥物聯用，可以有效克服腫瘤乏氧對光動力治療療效的影響而實現對腫瘤的安全、高效殺滅。