除細胞內源性調節外，皮膚干細胞增殖和分化還受其周圍組織及細胞外基質等外源性因素影響。主要包括整合素及細胞外基質、細胞分泌因子調控。
整合素及細胞外基質 整合素家族是介導干細胞與細胞外基質黏附的最主要的分子，它與其配體相互作用為干細胞的分化、增殖提供了適當的微環境，并控制干細胞的增殖和分化。當干細胞微環境發生改變時，胞外某些信息可通過整合傳遞給干細胞，以觸發跨膜信號轉導，調控細胞的基因表達。這一過程可改變干細胞的分裂方式，而且可激發干細胞的多潛能性，使干細胞產生一種或多種定向祖細胞，以適應組織修復的需要。因此，整合素也可認為是創傷愈合過程中的應急受體。基因敲除研究表明，整合素異常表達時影響表皮和毛囊發育，并引起表皮水皰。β1一整合素正常表達時，可介導干細胞與細胞外基質黏附，抑制干細胞分化。當β1一整合素喪失其功能時，表皮干細胞脫離微環境的制約，分化成角質細胞。皮膚表皮干細胞脫離干細胞群落分化階段的一個標志是：表面整合素水平下降，細胞失去對基底膜的黏附。所以整合素的表達及干細胞的黏附性是維持干細胞群落所必需的條件，二者的缺失將導致干細胞停止自我更新而進入終末分化。此外，細胞外基質可通過調節β1一整合素的表達、基底膜成分的變化和微環境中分泌因子的水平來控制皮膚干細胞的增殖和分化。
細胞分泌因子的調控 干細胞的細胞膜表面存在多種細胞因子受體，當細胞因子與其受體結合后，使受體結構發生改變，引起一系列變化，從而調控皮膚干細胞的增殖和分化。角質細胞生長因子，表皮生長因子，轉化生長因子和抑制性信號物質(如腎上腺素)等都參與皮膚增殖調控。例如，角質細胞生長因子與其受體結合后可促進其受體的二聚體化以及自身的磷酸化，然后通過酪氨酸激酶受體G陰結合蛋白MAPKKK/MAPKK/MAPK信號級聯傳導系統調節早期的基因表達，促進表皮細胞分裂增殖。角質細胞生長因子是成纖維細胞分泌的，因而成纖維細胞對皮膚干細胞的增殖分化提供了重要的微環境。
細胞間的調控質細胞是皮膚干細胞的微環境的重要組成部分，它可以產生多種調節因子，同時也具有多種細胞因子的受體，能在局部結合和聚集外來的細胞因子，形成不同細胞因子的不同濃度的分布區域，即“壁龕”結構，其中的調節因子的分布和濃度是變化的，所以該結構不是固定的，而是動態變化的。基質細胞還通過細胞間直接接觸產生對皮膚干細胞增殖分化進行調控的信號。例如，穿膜蛋白Notch與其配體Delta或Jagged結合，促進其不斷增殖；當Dotch活性被抑制時，皮膚干細胞進入分化，發育成功能細胞陰。Dotch是一種細胞間發生作用的保守的調控細胞分化的膜蛋白受體j高表達Dotch及配體Dehal可認為是干細胞表面分子特征。所以，皮膚干細胞是在細胞一細胞、細胞一間質水平上依賴周圍微環境進行發育的。
