CART細胞療法最常見／最棘手的神經毒性，終于有解了

時隔五年，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Michel Sadelain團隊，終于帶著激動人心的臨床研究數據和大家見面了。

今天，Sadelain團隊在著名期刊《自然·醫學》發表重磅研究成果[1]，宣布給CAR-T細胞療法最常見、最棘手的毒性之一，免疫效應細胞相關的神經毒性綜合征（ICANS），找到了一個可靠的解決方案。

他們發起的這項2期臨床研究的期中數據表明，預防性使用IL-1受體拮抗劑anakinra可大幅降低靶向CD19的CAR-T細胞療法導致的ICANS的發生率，而不影響CAR-T細胞的治療效果。

具體來說，在接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）治療的患者中，22%的患者發生了任何級別的ICANS，11%的患者發生了≥3級ICANS。要知道，在之前的臨床試驗和真實世界數據中，axi-cel和brexu-cel報告的任何級別ICANS為55-69%，≥3級ICANS為31-38%[2-5]。不難看出，這些初步數據表明，anakinra確實大幅降低了ICANS的發生率。

據了解，這也是迄今為止第一個預防性使用anakinra降低靶向CD19的CAR-T細胞療法相關ICANS風險的前瞻性臨床試驗。

在CAR-T細胞療法的臨床使用過程中，最讓人心驚膽戰的毒性有兩個，一個就是前面介紹的ICANS，另一個是有“細胞因子風暴”之稱的細胞因子釋放綜合征（CRS）。

CRS近幾年研究的比較多，IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）已經獲得FDA的批準，用于CRS的治療[6]。至于ICANS，目前還沒有針對性的有效療法，臨床上的常用處理藥物是皮質類固醇[7]。有科學家研究了預防性使用皮質類固醇的效果，發現嚴重ICANS發生率確實有降低的趨勢（13%-17%），但任何等級的ICANS發生率仍高達58-61%[8,9]。

關于ICANS的突破性成果出現在2018年，那一年的5月28日《自然·醫學》雜志背靠背刊登了Sadelain團隊[10]和Attilio Bondanza團隊[11]的重要研究成果。這兩個研究均表明，巨噬細胞釋放的IL-1是CAR-T細胞治療導致ICANS的關鍵。Sadelain團隊還發現，預防性使用anakinra可以降低接受CAR-T細胞治療的小鼠ICANS的發生率[10]。

為了進一步在人體內證實anakinra的效果，在Sadelain團隊Jae H. Park的領導下，一項在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心進行的單臂、2期臨床試驗（NCT04148430）啟動了。這個研究包括兩個隊列。

在2019年11月11日到2021年4月5日間，隊列1共入組31名患者。所有患者的中位年齡為62歲（范圍：25-77歲），58%被診斷為復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）、19%被診斷為高級別B細胞淋巴瘤（HGBCL）、13%被診斷為套細胞淋巴瘤（MCL），剩余10%為原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL），所有患者之前接受的治療中位數為三線（范圍：2-5）。

在隊列1中，23名患者接受axi-cel治療，4名患者接受brexu-cel治療，4名患者接受tisagenlecleucel（tisa-cel）治療。所有患者接受皮下注射anakinra，劑量為100毫克，每12小時一次，至少持續10天。研究的主要終點是CAR-T細胞輸注后頭28天內嚴重（≥3級）ICANS的發生率。

研究設計

總的來看，25名患者（81%）在CAR-T細胞輸注后的第2天開始使用anakinra，6名（19%）在第2天之前開始使用，anakinra給藥的中位時間是11天（范圍：10-27天）。所有患者都能耐受治療，并按照方案完成了最少10天的anakinra治療，沒有患者因任何不良事件而停止治療。

在研究期間，共有6名患者（19%）發生了任何等級的ICANS；3名患者（9.7%）為1級，另外3名（9.7%）為3級ICANS。沒有發生2級、4級或5級ICANS。具體來說，在接受axi-cel和brexu-cel治療的27名患者中，任何等級和嚴重ICANS發生率分別為22%（6人）和11%（3人）；4名接受tisa-cel治療的患者沒有發生任何等級的ICANS。在CAR-T細胞輸注后，ICANS發生的中位時間為4.5天，中位持續時間為4天。

不同級別CRS和ICANS的發生情況，以及不同療法的ICANS發生情況

值得注意的是，axi-cel和brexu-cel的臨床研究和真實世界數據研究顯示，axi-cel和brexu-cel報告的任何級別ICANS為55-69%，≥3級ICANS為31-38%[2-5]。兩相比較不難發現，預防性使用anakinra，不僅降低了嚴重ICANS的發生率，也降低了任何級別ICANS的發生率。即使與前文提及的皮質類固醇相比，anakinra的初步數據也有明顯的優勢。

那么預防性使用anakinra會不會降低CAR-T細胞的治療效果呢？初步研究數據表明，這個擔心可能是多余的。

在中位隨訪時間為16個月（范圍：1-24個月）的研究中，到第100天，31名患者中有24名出現了部分緩解或更好的最佳總體療效（77%）。有20名患者達到了完全緩解（65%），4名患者實現了部分緩解（13%）。

按腫瘤類型來看的話，DLBCL、HGBCL和PMBCL的ORR分別為78%、67%和67%；axi-cel、tisa-cel和brexu-cel的ORR分別為78%、50%和100%。根據Kaplan-Meier估計的至少3個月的持續緩解率為83%。中位無進展生存期（PFS）為16個月。1年的總生存率（OS）為68%；中位OS未達到。

Anakinra對療效的影響

Sadelain團隊認為，以上數據表明，預防性使用anakinra似乎并不影響CAR-T細胞的療效。因為在這個研究中，接受axi-cel治療的患者完全緩解率為61%，1年PFS率估計為52%，這與之前隨訪中位時間相似的axi-cel研究中報道的完全緩解率（54-64%）和1年PFS率（44-45%）相當[3,12]。

值得一提的是，Sadelain團隊還從生物標志物的角度探索了預防性使用anakinra對ICANS的影響。他們發現，之前在CAR-T細胞治療中出現變化的絕大部分細胞因子，在使用anakinra之后都沒有發生顯著變化。這也進一步證實了anakinra的治療效果。

細胞因子的變化

總之，Jae H. Park等人發起的這項2期研究表明，預防性使用anakinra在降低接受CD19靶向的CAR-T細胞治療的患者的ICANS發生率方面具有很好的活性，為后續臨床探索提供了有力的支撐。

希望anakinra在后續研究中取得更大的成功，幫接受CAR-T細胞治療的患者除掉ICANS這個難題。

參考文獻：

[1].Park, J.H., Nath, K., Devlin, S.M. et al. CD19 CAR T-cell therapy and prophylactic anakinra in relapsed or refractory lymphoma: phase 2 trial interim results. Nat Med, 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02404-6

[2].Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331-1342. doi:10.1056/NEJMoa1914347

[3].Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al. Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2020;38(27):3119-3128. doi:10.1200/JCO.19.02104

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[6].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisagenlecleucel-b-cell-all-and-tocilizumab-cytokine-release-syndrome

[7].Morris EC, Neelapu SS, Giavridis T, Sadelain M. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2022;22(2):85-96. doi:10.1038/s41577-021-00547-6

[8].Oluwole OO, Bouabdallah K, Mu?oz J, et al. Prophylactic corticosteroid use in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2021;194(4):690-700. doi:10.1111/bjh.17527

[9].Topp MS, van Meerten T, Houot R, et al. Earlier corticosteroid use for adverse event management in patients receiving axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2021;195(3):388-398. doi:10.1111/bjh.17673

[10].Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018;24(6):731-738. doi:10.1038/s41591-018-0041-7

[11].Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med. 2018;24(6):739-748. doi:10.1038/s41591-018-0036-4

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