CTGF抗體pamrevlumab顯示IPF療效

　　今天美國生物技術公司FibroGen宣布其連接組織生長因子（CTGF）抗體pamrevlumab在一個特發性肺纖維化（IPF）二期臨床顯示療效。在這個103人參與的試驗中使用48周pamrevlumab比安慰劑顯著延緩FVC下降（129 毫升對309毫升）。另一組試驗患者主要考察pamrevlumab與已有IPF藥物聯用的安全性。57位病人使用pamrevlumab與羅氏Esbriet或BI的Ofev組合表明pamrevlumab耐受性良好。首次消息影響FibroGen今天股票上揚48%。

　　藥源解析

　　特發性肺纖維化的英文為Idiopathic Pulmonary Fibrosis， 是Idiopathic為idiot（傻瓜）和pathology(病理)的復合詞，意思是我們對于這個病的發病機理幾乎不了解。這個病死亡率比很多癌癥還高，3年死亡率為50%。美國現有13萬病人，每年有數千新病例。IPF因為機理不清新藥發現步伐緩慢，以前患者除了肺移植只能使用保守療法。

　　2015年10月16日，FDA同一天批準了羅氏的Pirfenidone（商品名Esbriet）和BI的多蛋白激酶抑制劑Nintedanib（商品名Ofev）。Esbriet原是Intermune所發明，2014年被羅氏以83億美元天價收購。Esbriet結構非常簡單，分子機理不清。這個藥先后共做了四個臨床實驗，但前三個療效信號不明顯，只有第四個臨床實驗結果說服FDA這個產品利大于弊。Ofev是多蛋白激酶抑制劑，至少抑制PDGF、FGF、VEGF受體，在激酶抑制劑里選擇性也算差的。雖然這兩個藥物都有不少缺陷，但都獲得FDA的快速審批、優先審批、突破性藥物、孤兒藥四重地位，并在PDUFA前被批準上市。上市兩年后這兩個藥物的銷售接近15億美元也說明IPF治療的確亟需新藥。

　　Esbriet和Ofev都不能用于重癥病人。另外Esbriet不能用于腎功能障礙患者，Ofev不能用于肝功能障礙患者。所以能夠與這兩個產品組合的新機理藥物市場是很需要的。Fibrogen根據公司名字可以看出是研發與纖維化有關的疾病，但此前其主要受到關注產品是HIF抑制劑roxadustat。分析師對pamrevlumab沒有報太大希望，多次要求吉利德趕緊收購的分析師Geoffrey Porges此前給出0%的POS（成功率）。CGRF和PDGF都是TGF-beta下游應激組織損傷的纖維化因子，而抑制PDGFR的Ofev已經上市兩年，不知為何Porges對pamrevlumab如此苛刻。今天的試驗結果后此公把pamrevlumab的POS上調至35%，他估計如果上市這個藥峰值銷售可能接近10億美元。

　　CTGF是TGF通路的一個組成部分，調控包括細胞粘合、轉移、分化、血管生成等多種重要功能。這些功能有些被腫瘤劫持用于腫瘤的生長和轉移，所以pamrevlumab也可能在腫瘤治療中有一定作用，Fibrogen已經開始了這個產品在胰腺癌的臨床研究。當然纖維化本身也是一個巨大的未滿足醫療需求，施貴寶、吉利德等大佬最近都收購過纖維化資產。現在大藥廠普遍需要更多重磅藥物，也都急需向缺少標準療法的疾病領域擴張。今天這個結果令Fibrogen股票達到歷史最高，市值也達到25億這個收購最佳區段。Fibrogen可能成為一個熱門的收購對象。