近日，來自英國和西班牙等國家的科學家們深入探討了雌激素受體陽性乳腺癌抵抗CDK4/6細胞周期激酶的小分子抑制劑的機制，同時提出了解決藥物抵抗問題的聯合治療方法。相關研究結果發表在國際學術期刊cancer research上。
CDK4/6細胞周期激酶的小分子抑制劑已經在雌激素受體陽性的轉移性乳腺癌治療方面顯現出臨床治療效果。但是這類藥物的作用仍然受到原發性和獲得性藥物抵抗的限制。
在這項最新研究中，研究人員報告稱ER陽性乳腺癌細胞能夠快速適應CDK4/6抑制劑，并逃脫細胞生長抑制狀態，這種現象部分通過非經典的cyclin D1-CDK2介導的S期進入導致。研究人員發現與激素治療方法或PI3K抑制劑共同治療可以降低cyclin D1以及其他G1-S細胞周期蛋白的水平，消除pRb的磷酸化并抑制S期轉錄程序的激活，從而阻止細胞出現這種適應性變化。
體外實驗證明，同時靶向CDK4/6和PI3K能夠誘導細胞發生凋亡，人源腫瘤異種移植動物模型（PDX）研究也證明聯合靶向CDK4/6和PI3K可以導致腫瘤發生萎縮，增強對疾病的控制。進一步實驗結果表明，將內分泌治療，CDK4/6和PI3K靶向抑制三種方法聯合使用能夠更加有效地引起PDX模型發生快速的腫瘤萎縮。
研究人員對其中的機制進行研究發現對CDK4/6抑制產生的獲得性抵抗可能是由于CCNE1增強或RB1缺失致使癌細胞選擇避開對cyclin D1-CDK4/6的依賴性而導致的。雖然PI3K抑制劑可以阻止癌細胞對CDK4/6抑制劑產生抵抗，一旦細胞獲得抗性，PI3K抑制劑很難再使細胞重新獲得藥物敏感性。但是CCNE1增強導致的對CDK4/6抑制劑的獲得性抵抗可以通過靶向CDK2使細胞重新獲得藥物敏感性。
總的來說，這些結果闡述了ER陽性乳腺癌細胞對CDK4/6抑制劑產生早期適應性變化以及獲得性抵抗的機制，為該類藥物的臨床應用以及如何防止產生藥物抗性提供了重要信息。
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