Cell子刊發現癌癥細胞代謝對細胞命運影響的新機制

　　上海交通大學基礎醫學院，華東理工大學發表了題為“Metabolic imaging reveals a unique preference of symmetric cell division and homing of leukemia-initiating cells in an endosteal niche”的文章，通過建立新型白血病細胞代謝成像體系，揭示了（LICs）以糖酵解為主要能量來源的獨特代謝特性，以及代謝狀態決定LICs在特定骨髓微環境中的定位、歸巢和對稱分裂等關鍵細胞命運的新規律。

　　這一研究為理解LICs代謝調控與其命運決定的關系提供不同視角，為精確探討不同類型干細胞代謝提供新穎工具和有力借鑒，也為從代謝角度靶向白血病或其他腫瘤提供潛在治療策略。

　　相關成果公布在代謝領域國際著名期刊《Cell Metabolism》（影響因子：20.56）上，由上海交通大學基礎醫學院鄭俊克研究員和華東理工大學楊弋教授合作完成。第一作者為郝曉鑫、陳遲琪和谷浩。

　　由于干細胞頻率或數量的稀缺性以及相關代謝檢測手段的局限性，目前關于LICs的代謝特征及其與細胞命運決定的關系還很不清楚。

　　近年來，隨著代謝組學、代謝指示劑、以及基于Seahorse能量測定儀的代謝分析等技術的開發和應用，使得深入揭示有限細胞數量的干細胞代謝特征和調控規律成為可能。但是，目前大多代謝研究方法還只能比較間接地反映細胞代謝狀態，很難實時、動態、在體監測細胞不同代謝通路的精細變化。

　　針對這些問題，鄭俊克研究員和楊弋教授深入合作，以臨床常見、惡性程度高且缺乏有效治療手段的M5型急性髓系白血病小鼠模型和原代病人標本為研究對象，使用遺傳編碼的高度靈敏的NADH/NAD+代謝感受器（SoNar）標記和指示小鼠和病人白血病細胞代謝狀態，構建實時在體代謝成像體系，并闡明了白血病細胞中存在明顯的代謝異質性，LICs傾向富集于糖酵解水平更強（SoNar-high）的細胞群中。

　　SoNar-high細胞能高效歸巢、定位于骨內膜微環境并進一步重塑形成更為缺氧的微生態；這群細胞具有更高的對稱分裂效率和增殖能力而促進受體小鼠白血病的快速發展。SoNar感受器能在體內外動態、精確提示LICs中NADH/NAD+細微變化及其與細胞命運的緊密聯系。在機制上，PDK2通過增強LICs糖酵解水平而維持其歸巢和對稱分裂能力，敲低PDK2表達則能有效抑制LICs增殖和白血病演變，提示PDK2可作為白血病治療有效的潛在代謝新靶點。