骨骼提供支架來支撐體重，確保身體運動，保護重要器官，控制礦物質穩態，同時也為造血提供位置。骨骼是一個動態更新的器官，在整個生命周期內，骨骼會持續重塑。破骨細胞吸收舊骨，成骨細胞形成新骨，兩者在時間和空間上的協同作用，參與調節骨骼的重塑。破骨細胞是由單核細胞/巨噬細胞造血譜系前體細胞融合形成的特殊細胞【1】，在骨穩態和人類健康中有重要作用，破骨細胞形成和功能的失調參與佩吉特病、骨質疏松癥、類風濕性關節炎和轉移性癌癥等病理過程。
骨骼具有不透明、折射率高的特點，很難對活體動物的骨細胞成像。研究顯示維生素D和甲狀旁腺激素存在下，骨髓細胞培養可產生破骨細胞樣細胞，可構建體外研究系統。體外研究揭示了破骨細胞的細胞起源以及破骨細胞形成和功能所需的因子，例如M-CSF、RANKL等。同時，雙膦酸鹽、雌激素和機械力等刺激下，破骨細胞可能發生凋亡。總的來說，破骨細胞是終末分化的細胞，在2周的短暫壽命后發生凋亡。然而，最近的一項研究表明破骨細胞壽命更長，約為6個月【2】。雙光子顯微鏡通過近紅外波長的熒光激發成像，可深入活體組織內部，已用于對破骨細胞前體細胞、破骨細胞骨吸收和破骨細胞-成骨細胞相互作用等進行成像。這些研究是通過觀察顱骨（膜內骨化形成的不承重的扁平骨）中細胞進行的，這種細胞可通過顱骨短縫中的縫隙成像。但是，迄今為止還沒有研究對軟骨內骨化形成的負重長骨中破骨細胞的形成和命運分化進行成像。
近日，來自澳大利亞加文醫學研究所的Peter I. Croucher團隊和新南威爾士大學醫學院的Tri Giang Phan團隊合作在Cell雜志上發表題為Osteoclasts recycle via osteomorphs during RANKL-stimulated bone resorption的文章，該研究對脛骨進行成像，發現RANKL刺激的破骨細胞有另一種細胞命運，分裂成稱為osteomorphs的子細胞。抑制RANKL可阻斷這種細胞循環，導致osteomorphs的累積。scRNA-seq顯示，osteomorphs在轉錄上不同于破骨細胞和巨噬細胞，并表達一些非典型破骨細胞基因，敲除這些基因導致小鼠產生骨結構和功能相關的表型。此外，人類同源的osteomorphs基因發生的遺傳變異可導致單基因骨骼疾病，并與多基因骨骼特征——骨密度相關。
首先，作者利用分別表達綠色（Blimp-1Egfp/+,Rag-1-/ -或 Csf1rEgfp/+）和紅色（Lysmcre/+, TdtomatoLSL/LSL）熒光蛋白的骨髓細胞重建小鼠的骨髓系統，破骨細胞由于是單核細胞/巨噬細胞譜系融合而成，所以同時表達紅色和綠色。在小鼠的脛骨中，LYSM+BLIMP1+或LYSM+CSF1R+細胞被鑒定為破骨細胞，其鄰近骨內表面。雙標記細胞具有多核，表達組織蛋白酶K（破骨細胞表達的一種關鍵酶），且>90%的細胞可從骨中再吸收雙膦酸鹽，證實它們是破骨細胞。這些細胞與體外產生的破骨細胞具有相似之處，但它們有特殊的星狀外觀，多個細胞突起與相鄰的細胞接觸，形成一個相互連接的網絡。超過2小時的活體成像顯示，這些破骨細胞在穩定狀態下的大小、樹突形態和定位都具有穩定性。
體內和體外的實驗都顯示，可溶性RANKL刺激的破骨細胞具有高度的動態性，經歷形態變化，激活的破骨細胞相互遷移，出現細胞融合，形成較大的細胞。長時間的成像觀察發現，較大的sRANKL刺激的破骨細胞常常分裂成較小的子細胞，這些子細胞直徑大于5μm，可自由移動，且裂變沒有伴隨著破骨細胞與巨噬細胞互作水平的變化。該現象在體外也觀察到。經過比較，破骨細胞的裂變與凋亡過程不同。追蹤顯示，裂變的子細胞（稱為osteomorphs細胞）不僅可從母體多核體中遷出，而且可與鄰近的破骨細胞融合，甚至可相互融合，實現破骨細胞的循環。穩態條件下，不能觀察到破骨細胞的循環；sRNAKL處理小鼠導致破骨細胞裂變、融合，時長可達7h；OPG：Fc抑制RANKL信號則抑制破骨細胞的循環；但OPG：W消除RNAKL信號抑制3周后，仍然可觀察到破骨細胞的循環，且OPG：W增加循環的破骨細胞，其比例達到與sRANKL刺激類似。即破骨細胞的循環受到RANKL信號的調控。進一步觀察發現，OPG：Fc處理抑制了RANKL依賴的融合過程，導致osteomorphs積累。小鼠經歷OPG：Fc處理2周，OPG：W處理15周。發現OPG：Fc長時間處理導致小鼠血清TRAP 5b降低，OPG：W處理則恢復；同時，骨密度最初增加，8周達到峰值，隨后下降；這些變化與骨微結構的變化平行。
進一步研究證明，破骨細胞分裂的osteomorphs可進行細胞融合，形成多核細胞，吸收骨，攝取雙膦酸鹽。分離osteomorphs細胞進行測序分析，發現轉錄水平上，osteomorphs細胞與破骨細胞和巨噬細胞不同。在osteomorphs中上調的基因中，其中40個基因有敲除小鼠品系，其中17個有骨結構和/或功能上表型，例如Cadm1、Lmna、Leprot、Myo7a、Nsun2、Slco2b1都在骨骼中具有重要作用。尋找osteomorphs基因的人類同源基因并進行分析，發現osteomorphs基因可導致單基因骨骼疾病，其中一些基因與骨密度密切相關，表明osteomorphs基因在罕見的單基因和常見的多基因骨骼疾病（如骨質疏松癥）的發病機制中都起作用。
總的來說，研究追蹤了破骨細胞的分裂和融合過程，揭示出一個新的細胞群——osteomorphs，其轉錄組不同于破骨細胞和巨噬細胞，且具有融合特性、可運動、可形成破骨細胞參與骨吸收調控，或是治療骨骼疾病的潛在靶點。