CellRes重要新發現：腫瘤免疫治療新靶點

　　來自清華大學，美國安德森癌癥研究中心等處的研究人員發表了題為“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的文章，揭示了免疫檢查點B7-H3在抗腫瘤免疫反應中的負調控作用，并指出B7-H3抗體與PD-1抗體的聯合用藥有望進一步改善目前用于臨床的PD-1抗體治療的療效，尤其是對于晚期腫瘤。

　　這一研究成果公布在7月7日的Cell Research雜志上，文章的通訊作者是著名華人科學家董晨教授，董晨研究組前博士后Young-hee Lee和Natalia Martin-Orozco為共同第一作者。

　　人體內的免疫效應細胞（如CD8+ T淋巴細胞和NK細胞——自然殺傷細胞）可以識別并殺傷癌細胞，但它們的殺傷功能往往被它們激活后上調的免疫檢查點分子（如PD-1、CTLA-4和Tim-3）所抑制。拮抗免疫檢查點的藥物（如PD-1、CTLA-4中和抗體）在多種癌癥的臨床試驗中有突出的療效并已獲美國FDA批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌等疾病的治療。但只有一小部分的病人在用藥后可以產生較好的應答，另外一大部分病人在短暫應答之后癌癥繼續惡化，這提示我們可能還有其它免疫檢查點分子參與抵御免疫殺傷，也可以作為腫瘤免疫治療或聯合治療的藥物靶點。

　　B7-H3是B7蛋白家族的一員，與PD-L1（PD-1的配體）有28%的序列同源性，董晨等研究組之前研究表明B7-H3調控T細胞活化，它在腫瘤組織中的表達與疾病進展和預后相關。然而，B7-H3在抗腫瘤免疫應答中的功能和作用機制尚未研究清楚，B7-H3的受體也未確定。

　　在這篇文章中，研究人員發現B7-H3在人類腫瘤都普遍高表達，并在腫瘤病人（黑色素瘤、肝癌）和荷瘤小鼠中檢測B7-H3及其受體的表達。B7-H3高表達于腫瘤組織中的抗原呈遞細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞）和腫瘤細胞表面，而它的受體則主要在CD8+ T和NK細胞上表達，說明腫瘤微環境中B7-H3及其受體的相互作用有可能抑制抗腫瘤免疫效應細胞的功能。接著，他們在多個小鼠腫瘤模型中探究敲除B7-H3基因或注射B7-H3中和抗體對腫瘤生長的影響。當B7-H3信號通路被抑制時，皮下注射的E.G7、A20淋巴瘤、MOPC315骨髓瘤的生長減緩，靜脈注射的B16黑色素瘤的肺轉移癌灶也減少，而且這種抑制腫瘤的效應依賴于CD8+ T和NK細胞。

　　于是，董晨研究組進一步探討B7-H3如何影響腫瘤微環境中CD8+ T和NK細胞的功能。雖然在B7-H3敲除小鼠（E.G7模型）中腫瘤浸潤的CD8+ T的比例沒有變化，但腫瘤抗原（OVA）特異性CD8+ T細胞的比例上升；同時，B7-H3敲除小鼠腫瘤中的CD8+ T細胞分泌gamma干擾素和顆粒酶B等殺傷腫瘤的效應分子增多，表明B7-H3抑制抗腫瘤CD8+ T細胞的增殖和效應功能。另外，B7-H3敲除小鼠（E.G7及B6-F10模型）中NK細胞的數量和殺傷功能顯著上調；與缺失B7-H3的樹突狀細胞共培養的NK細胞對靶細胞具有更強的殺傷效應；體外ADCC實驗表明，B7-H3蛋白可直接作用于人NK細胞來抑制其去顆粒過程。

　　由于抑制B7-H3信號后腫瘤中的CD8+ T和NK細胞表面的PD-1上調，而且E.G7荷瘤小鼠的腫瘤組織中同時表達B7-H3和PD-L1，董晨研究組進一步探究抗B7-H3和PD-1中和抗體聯合用藥的可能性。在E.G7小鼠模型中，注射腫瘤7天后B7-H3抗體和PD-1抗體的聯合治療相比于單獨治療可以更好地抑制腫瘤生長；但如果在腫瘤生長早期（第三天）就開始注射抗體則觀察不到協同作用。他們的研究表明，B7-H3抗體與PD-1抗體的聯合用藥有望進一步改善目前用于臨床的PD-1抗體治療的療效，尤其是對于晚期腫瘤。