Cell：揭示為何吸煙導致人患上肺結核風險增加

　　根據一項新的研究，吸煙增加一個人患上肺結核（TB）的風險---而且[如果感染的話]讓這種感染變得更嚴重---，這是因為它導致至關重要的免疫細胞堵塞，延緩它們的移動速度，阻礙它們抵抗感染的能力。相關研究結果發表在2016年3月24日那期Cell期刊上，論文標題為“Lysosomal Disorders Drive Susceptibility to Tuberculosis by Compromising Macrophage Migration”。

　　TB是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）導致的傳染性疾病。MTB主要感染肺部，但是也能夠感染其他器官。它通過空氣唾沫在人際傳播。這種疾病能夠導致呼吸急促、消瘦和最終的死亡。盡管存在治療方法，但是對于任何一種可治愈的疾病而言，藥物治療是治療時間最長的方法之一：病人通常需要服用6個月的藥物。

　　對接觸MTB的人而言，最大的感染風險因子是煙霧暴露，包括主動吸煙、被動吸煙和來自燃料燃燒的煙霧。煙霧暴露帶來的風險遠大于HIV共感染。然而，在此之前，人們一直以來并不清楚煙霧為何會增加這種風險。

　　當MTB進入人體時，它遇到的第一道防御是特定的被稱作巨噬細胞的免疫細胞。這種細胞吞噬這種細菌，并且試圖摧毀它。在多種情形下，巨噬細胞成功地殺死這種細菌，阻止MTB感染，但是在某些情形下，MTB不僅成功地躲避破壞，而且將巨噬細胞作為“出租車”，搭載它進入宿主內部深處，從而擴散這種感染。MTB的下一步就是導致被感染的巨噬細胞形成被稱作結核性結節或者說結核性肉芽腫（tuberculous granuloma）的緊密組裝的團塊結構，在那里，這些巨噬細胞和MTB還會再次作戰---如果巨噬細胞被打敗，那么這些結核菌利用它們的優勢在這種結構內部的細胞之間進行擴散。

　　在這項新的研究中，來自英國劍橋大學和美國華盛頓大學西雅圖分校的研究人員研究了斑馬魚---一種透明的模式動物，用于研究這種疾病---中增加TB易感性的基因變異，從而鑒定出一種變異與“溶酶體缺乏癥（lysosomal deficiency disorder）”相關聯。溶酶體是巨噬細胞中負責摧毀細菌的關鍵細胞器。這種特殊的基因變異導致組織蛋白酶（cathepsin）缺乏，其中組織蛋白酶在溶酶體內發揮類似剪刀的作用，將細菌“剪碎”；然而，這并不一定解釋著這些巨噬細胞為何不能摧毀這些細菌，這是因為很多其他的酶也能發揮著組織蛋白酶的作用。

　　研究人員發現其中的關鍵在于巨噬細胞的第二種性質：除了摧毀細菌之外，這種巨噬細胞也能夠回收體內不想要的材料進行再利用，而溶酶體缺乏癥阻止這種不可缺少的處理過程。

　　論文共同通信作者、劍橋大學醫學系教授Lalita Ramakrishnan解釋道，“巨噬細胞發揮的作用有點類似于真空吸塵器：吸收體內碎片和不想要的材料，這其中就包括作為自然周轉的一部分每天死亡的幾十億個細胞。但是這些缺陷性的巨噬細胞不能夠回收這種碎片而發生堵塞，變得越大和越胖，也就更加不能夠四處移動和清除其他材料。”

　　“在TB中，這就成為一種問題，這是因為一旦形成結核性肉芽腫，宿主的最好應對措施就是以一種緩慢的穩定速率發送更多的巨噬細胞來協助這些已被感染的巨噬細胞。”

　　論文共同作者、華盛頓大學西雅圖分校研究員Steven Levitte說，“當這些變胖的巨噬細胞不能遷移進這種結核性肉芽腫時，已在其中被MTB感染的巨噬細胞發生脹裂，釋放出來的MTB就能夠繼續生長和進一步擴散，從而使得MTB感染更加嚴重。”

　　研究人員研究了這種效應是否在溶酶體缺乏癥---在這種疾病中，堵塞的巨噬細胞不再履行它的職能---中觀察到，以及當溶酶體被非生物材料堵塞時，是否也能夠觀察到。通過讓微小塑料珠“感染”斑馬魚，研究人員能夠再現這種效應。

　　論文第一作者Russell Berg解釋道，“我們觀察到材料[生物材料或非生物材料]通過多種不同方式---遺傳和攝取---在巨噬細胞內部堆積都會導致相同的結果：巨噬細胞不能對感染作出反應。”

　　這一發現導致研究人員想觀察一下這種相同的現象是否也在人體中發生。通過與來自愛爾蘭都柏林三一學院的Joe Keane教授和他的同事們合作，研究人員能夠證實吸煙者的巨噬細胞類似地被煙霧顆粒堵塞住，從而有助揭示為何暴露于煙霧中的人有更大的風險感染上MTB。

　　Keane教授說，“巨噬細胞是我們清除MTB的最好手段，因此如果它們因煙霧顆粒減慢速度，那么它們抵抗感染的能力就被極大地削弱。比如，我們知道暴露在香煙煙霧或者來自木材和煤燃燒時產生的煙霧之中是患上TB的主要風險因子，而且我們的發現有助解釋為何是這種情形。好消息是阻止煙霧會降低這種風險---它允許這些受損的巨噬細胞死掉，并被新的敏捷的巨噬細胞替換掉。”